Effets additifs et supra-additifs

Un effet additif est le point de référence de l'absence d'interaction : l'effet combiné de deux médicaments correspond exactement à ce que leurs contributions individuelles prédisent. Un effet supra-additif dépasse cette prédiction. Parce que « additif » est une prédiction et non un nombre observable unique, la définition de l'additivité nécessite un modèle de référence, et les deux modèles classiques, l'additivité de dose de Loewe et l'indépendance de Bliss, peuvent donner des lignes de base différentes.

Definition

Un effet additif est un effet médicamenteux combiné égal à celui prédit par un modèle de référence sans interaction à partir des effets individuels des médicaments ; un effet supra-additif est un effet qui dépasse cette prédiction, indiquant une synergie selon le modèle choisi.

Scope

Ce sujet couvre la signification de l'additivité et de la supra-additivité, les deux principaux modèles de référence qui définissent la ligne de base additive (additivité de Loewe et indépendance de Bliss), et comment les combinaisons observées sont comparées à cette ligne de base à l'aide de l'isobologramme, de l'indice d'interaction et de l'indice de combinaison. Il s'agit d'une référence en pharmacologie quantitative qui n'aborde pas les combinaisons ou les doses thérapeutiques spécifiques.

Core questions

• Que signifie « additif » et pourquoi cela nécessite-t-il un modèle de référence ?
• En quoi l'additivité de dose de Loewe et l'indépendance de Bliss diffèrent-elles ?
• Quand l'additivité de dose est-elle la ligne de base appropriée ?
• Comment un écart supra-additif (synergique) est-il détecté et mesuré ?
• Qu'indique une valeur d'indice d'interaction ?

Key concepts

• Additivité comme ligne de base de non-interaction
• Additivité de dose de Loewe
• Indépendance de Bliss
• Ligne d'additivité
• Indice d'interaction
• Supra-additivité (synergie) versus infra-additivité
• Dépendance au modèle de référence

Key theories

Loewe dose-additivity

Traite deux médicaments comme des dilutions l'un de l'autre partageant un mécanisme commun ; l'additivité est la ligne reliant les doses équiefficaces de chaque médicament seul, et l'indice d'interaction mesure l'écart par rapport à celle-ci.

Bliss independence

Traite les médicaments comme agissant indépendamment sur le même résultat, de sorte que l'effet fractionnel combiné attendu est calculé par indépendance probabiliste ; les écarts définissent la synergie ou l'antagonisme sous cette hypothèse.

Mechanisms

L'additivité est une prédiction générée par un modèle de référence, puis comparée à l'effet combiné observé. Selon l'additivité de dose de Loewe, deux médicaments sont supposés agir comme s'ils étaient le même agent à des puissances différentes ; la combinaison est additive si l'obtention d'un effet donné utilise des doses se situant exactement sur l'isobole reliant la dose équiefficace de chaque médicament. L'indice d'interaction de Tallarida exprime à quel point la combinaison observée se situe par rapport à cette ligne, les valeurs inférieures à un indiquant une supra-additivité. Selon l'indépendance de Bliss, les médicaments sont supposés agir indépendamment, et l'effet combiné attendu découle de la multiplication de leurs fractions de non-effet. Le modèle choisi est important car les mêmes données peuvent être additives selon un modèle et supra-additives selon l'autre ; l'additivité de Loewe est généralement la ligne de base appropriée lorsque les médicaments partagent un mécanisme.

Clinical relevance

Distinguer une combinaison simplement additive d'une combinaison véritablement supra-additive est fondamental pour interpréter les preuves de combinaison, y compris les preuves concernant les effets thérapeutiques ou indésirables renforcés. Cette entrée est une référence conceptuelle pour cette distinction et ne fournit pas de recommandations de combinaison, de dosage ou de traitement.

Evidence & guidelines

Les preuves à l'appui sont méthodologiques : les travaux de Tallarida sur l'indice d'interaction et l'isobole (2002, 2011, 2012) et le cadre de l'indice de combinaison de Chou (2006) définissent comment l'additivité est spécifiée et comment les écarts supra-additifs sont quantifiés. Ce sont des méthodes de référence analytiques, et non des lignes directrices cliniques.

History

Le concept isobolographique d'additivité de dose de Loewe et le critère d'indépendance de Bliss, tous deux formulés dans la première moitié du XXe siècle, ont fourni les deux définitions durables d'une ligne de base additive. Tallarida a ensuite donné à l'indice d'interaction une base statistique, et l'approche de l'effet médian de Chou et Talalay a intégré l'additivité dans un cadre d'indice de combinaison couvrant la courbe dose-réponse.

Debates

Quel modèle de référence définit « additif » ?

L'additivité de dose de Loewe et l'indépendance de Bliss reposent sur des hypothèses différentes (mécanisme partagé versus indépendant) et peuvent classer la même combinaison différemment ; il n'existe pas de ligne de base unique universellement correcte, le choix du modèle doit donc être justifié.

Key figures

• Sigmund Loewe
• C. I. Bliss
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou

Seminal works

• chou-2006
• tallarida-2002
• tallarida-2012

Frequently asked questions

« Additif » est-il synonyme de « pas d'interaction » ?

Oui, au sens technique : un effet additif est l'effet prédit lorsque les médicaments n'interagissent pas au site d'action. Le fait qu'une combinaison soit considérée comme additive dépend du modèle de référence sans interaction appliqué.

Pourquoi deux analystes peuvent-ils être en désaccord sur le caractère synergique d'une combinaison ?

Parce que la synergie est définie par rapport à une ligne de base additive, et les modèles de Loewe et de Bliss peuvent donner des lignes de base différentes. Une combinaison supra-additive selon un modèle peut être additive selon l'autre.