Tolérance, dépendance et sevrage aux opioïdes

L'exposition répétée aux opioïdes entraîne des modifications adaptatives dans le système nerveux : la tolérance, où une dose donnée produit un effet moindre au fil du temps, et la dépendance physique, où l'arrêt brutal précipite un syndrome de sevrage. Ces neuroadaptations sont distinctes, bien que liées, du trouble lié à l'utilisation d'opioïdes, et leur compréhension est essentielle à la pharmacologie des opioïdes.

Definition

La tolérance aux opioïdes est une réponse réduite à une dose donnée d'opioïde après une exposition répétée ; la dépendance physique est un état adapté dans lequel l'arrêt brutal ou l'administration d'un antagoniste précipite un syndrome de sevrage caractéristique. Les deux reflètent des réponses neuroadaptatives à l'activation soutenue des récepteurs opioïdes.

Scope

Ce sujet aborde les adaptations cellulaires et au niveau des circuits qui sous-tendent la tolérance et la dépendance physique aux opioïdes, les caractéristiques du sevrage, et la distinction conceptuelle entre dépendance physiologique et addiction. Il les présente comme des phénomènes pharmacologiques et pathophysiologiques et ne constitue pas un guide clinique ou thérapeutique.

Core questions

• Quels changements cellulaires et synaptiques produisent la tolérance aux opioïdes ?
• Comment la dépendance physique se développe-t-elle et qu'est-ce qui précipite le sevrage ?
• En quoi la tolérance et la dépendance physique diffèrent-elles du trouble lié à l'utilisation d'opioïdes ?
• Quel récepteur médie les adaptations sous-jacentes à la tolérance et au sevrage ?

Key concepts

• Tolérance (réponse réduite au fil du temps)
• Dépendance physique
• Syndrome de sevrage
• Neuroadaptation
• Désensibilisation et régulation négative (downregulation) des récepteurs
• Contre-adaptation dans la signalisation de l'AMPc
• Distinction du trouble lié à l'utilisation d'opioïdes

Mechanisms

L'activation soutenue des récepteurs opioïdes déclenche des changements compensatoires à plusieurs niveaux. Au niveau du récepteur, l'exposition répétée à un agoniste peut entraîner une désensibilisation et une altération du trafic (trafficking) ; au sein des neurones, le système AMP cyclique (cAMP) inhibé est régulé à la hausse en compensation, de sorte que le retrait de l'opioïde laisse un système hyperactif qui provoque les signes de sevrage. Ces adaptations cellulaires et synaptiques sous-tendent le développement de la tolérance et de la dépendance (Williams et al., 2001). Le fait que le récepteur mu soit nécessaire à ces effets est démontré par l'absence de sevrage chez les souris knock-out pour le récepteur mu (Matthes et al., 1996). La tolérance et la dépendance physique sont des adaptations physiologiques qui peuvent survenir avec une utilisation thérapeutique appropriée et sont conceptuellement distinctes de l'utilisation compulsive et nocive qui définit le trouble lié à l'utilisation d'opioïdes (Volkow & McLellan, 2016).

Clinical relevance

Distinguer la tolérance et la dépendance physique de l'addiction est important pour interpréter les effets de l'exposition à long terme aux opioïdes et pour la discussion de santé publique concernant l'utilisation des opioïdes. Cette entrée décrit la pharmacologie et la pathophysiologie sous-jacentes à titre de référence ; elle ne constitue pas un guide pour la gestion de la dépendance, du sevrage ou du trouble lié à l'utilisation d'opioïdes, qui nécessitent des soins cliniques actuels.

Epidemiology

L'utilisation à long terme d'opioïdes pour la douleur chronique est associée au développement de la tolérance et de la dépendance physique, et un sous-ensemble de patients évolue vers l'abus ou le trouble lié à l'utilisation d'opioïdes ; des données d'enquêtes et d'observations décrivent comment l'utilisation chronique d'opioïdes est initiée et maintenue (Callinan et al., 2017; Volkow & McLellan, 2016).

History

Les phénomènes de tolérance et de sevrage aux opioïdes sont reconnus cliniquement depuis des siècles, mais leur base mécanistique a été élucidée à la fin du XXe siècle, lorsque des adaptations cellulaires telles que la régulation à la hausse du système AMPc et la désensibilisation des récepteurs ont été caractérisées (Williams et al., 2001). Des études génétiques dans les années 1990 ont lié ces adaptations au récepteur mu (Matthes et al., 1996), et la crise des opioïdes du XXIe siècle a accentué l'attention sur la distinction entre dépendance physiologique et addiction (Volkow & McLellan, 2016).

Debates

La dépendance physique est-elle la même chose que l'addiction ?

La dépendance physique et la tolérance sont des adaptations physiologiques qui peuvent survenir avec une utilisation thérapeutique légitime d'opioïdes, tandis que le trouble lié à l'utilisation d'opioïdes est défini par une utilisation compulsive et nocive ; confondre les deux a alimenté des idées fausses dans le discours clinique et public.

Key figures

• John T. Williams
• MacDonald Christie
• Brigitte Kieffer
• Nora Volkow

Seminal works

• williams-2001
• matthes-1996
• volkow-2016

Frequently asked questions

Est-ce que la tolérance signifie qu'une personne est atteinte d'addiction aux opioïdes ?

Non. La tolérance et la dépendance physique sont des adaptations physiologiques attendues à l'exposition répétée aux opioïdes et peuvent survenir avec une utilisation thérapeutique appropriée ; le trouble lié à l'utilisation d'opioïdes est une condition distincte définie par une utilisation compulsive et nocive malgré les conséquences.

Pourquoi l'arrêt brutal des opioïdes provoque-t-il un sevrage ?

Lors d'une exposition soutenue, le système nerveux met en place des adaptations compensatoires, telles que la régulation à la hausse du système AMP cyclique ; lorsque l'opioïde est retiré, ces adaptations ne sont plus contrecarrées, produisant l'hyperactivité qui se manifeste par un syndrome de sevrage.