Tolérance et Tachyphylaxie

La tolérance est une diminution progressive de la réponse à un médicament lors d'une exposition continue ou répétée, de sorte qu'une concentration donnée produit un effet moindre au fil du temps. La tachyphylaxie en est la forme rapide, où la réactivité diminue fortement en quelques minutes ou heures, souvent après seulement quelques expositions rapprochées. Les deux phénomènes décrivent une perte temporelle d'effet due à une adaptation du système répondeur.

Definition

La tolérance est une réduction de l'ampleur d'une réponse pharmacologique lors d'une exposition répétée ou prolongée, de sorte qu'une concentration plus élevée est nécessaire pour produire l'effet original ; la tachyphylaxie est une tolérance d'apparition rapide se développant sur une courte période et souvent après seulement quelques doses.

Scope

Ce sujet couvre les phénomènes de diminution de la réponse aux médicaments au fil du temps, la distinction entre la tolérance progressive et la tachyphylaxie rapide, ainsi que les catégories générales de mécanismes (dispositionnels, pharmacodynamiques et comportementaux ou acquis) qui les produisent. Il s'agit d'un traitement de référence de la réactivité réduite et ne donne aucun conseil sur les modifications de dosage ou la gestion du traitement.

Core questions

• Pourquoi une dose soutenue ou répétée produit-elle parfois un effet moindre au fil du temps ?
• En quoi la tachyphylaxie rapide diffère-t-elle de la tolérance à développement lent ?
• Quels types de mécanismes (dispositionnels, pharmacodynamiques, comportementaux) sous-tendent une réactivité réduite ?

Key concepts

• Tolérance aux médicaments
• Tachyphylaxie (tolérance aiguë)
• Tolérance pharmacodynamique versus dispositionnelle
• Déplétion de médiateur ou de cofacteur
• Régulation à la baisse des récepteurs
• Adaptation physiologique contre-régulatrice
• Tolérance acquise ou comportementale
• Tolérance croisée

Mechanisms

Une réactivité réduite peut survenir à plusieurs niveaux. La tolérance dispositionnelle (pharmacocinétique) reflète une clairance accrue, par exemple par induction enzymatique, de sorte que moins de médicament atteint le site d'action. La tolérance pharmacodynamique reflète une adaptation du système répondeur : les récepteurs peuvent être désensibilisés ou régulés à la baisse, la signalisation en aval peut s'adapter, un cofacteur ou un médiateur requis peut être épuisé, ou une rétroaction physiologique contre-régulatrice peut s'opposer à l'effet. La tachyphylaxie est typiquement pharmacodynamique et rapide ; l'exemple classique de déplétion de médiateur est une amine à action indirecte dont l'effet diminue à mesure que les réserves de transmetteur libérable s'épuisent, tandis que la tachyphylaxie aux nitrates a été attribuée à l'épuisement d'un cofacteur et à des changements contre-régulateurs. La tolérance comportementale ou acquise, dans laquelle les signaux environnementaux sont associés à l'effet du médicament, peut également y contribuer. Le mécanisme dominant détermine si la perte d'effet est progressive ou rapide et si elle s'inverse rapidement lorsque l'exposition cesse.

Clinical relevance

La tolérance et la tachyphylaxie expliquent pourquoi un effet médicamenteux observé peut diminuer lors d'une exposition continue ou répétée, un schéma important pour l'interprétation des données de cinétique et d'effets indésirables dans les sciences de la santé. Ce sont des concepts de référence décrivant l'adaptation pharmacologique et ne constituent pas des lignes directrices pour l'ajustement des doses ou la gestion de la thérapie d'un individu.

Evidence & guidelines

Le présent exposé s'appuie sur des revues des mécanismes et des bases interdisciplinaires de la tolérance aux médicaments, sur l'exemple pratique de la tolérance et de la tachyphylaxie aux nitrates, et sur des travaux moléculaires liant la tolérance pharmacodynamique à la désensibilisation des récepteurs ; ces concepts sont standards dans les manuels de pharmacologie. Aucune ligne directrice clinique n'est spécifique à ce sujet.

History

La diminution de la réponse avec des doses répétées est reconnue depuis la pharmacologie classique, et le terme tachyphylaxie a été inventé pour décrire sa forme rapide. Les travaux du XXe siècle ont séparé la tolérance dispositionnelle de la tolérance pharmacodynamique et ont souligné les contributions comportementales et acquises, tandis que des études moléculaires ultérieures ont lié la tolérance pharmacodynamique à la désensibilisation et à la régulation à la baisse des récepteurs, et des études de cas telles que la tolérance aux nitrates ont illustré les mécanismes dans une classe de médicaments spécifique.

Debates

Quel rôle les processus acquis ou comportementaux jouent-ils dans la tolérance ?

Au-delà de l'adaptation cellulaire, les signaux environnementaux et l'apprentissage peuvent façonner la perte apparente d'effet, et la contribution relative des mécanismes comportementaux par rapport aux mécanismes physiologiques a été débattue en pharmacologie et en sciences du comportement.

Key figures

• Andrew J. Goudie
• Stephen S. G. Ferguson

Seminal works

• goudie-1985
• ferguson-1998

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre la tolérance et la tachyphylaxie ?

Les deux décrivent une diminution de la réactivité avec l'exposition, mais la tachyphylaxie est rapide, se développant en quelques minutes ou heures et souvent après seulement quelques doses rapprochées, tandis que la tolérance est le terme plus large et se développe généralement plus progressivement.

La réponse réduite aux médicaments est-elle toujours due à des changements au niveau du récepteur ?

Non. Une réponse réduite peut être dispositionnelle (plus de médicament est éliminé), pharmacodynamique (le système répondeur s'adapte, y compris la désensibilisation des récepteurs ou la déplétion de médiateur), ou comportementale (acquise), et plusieurs mécanismes peuvent agir ensemble.