Non-disjonction et origine de l'aneuploïdie

La non-disjonction est l'incapacité des chromosomes à se séparer correctement pendant la division cellulaire ; lorsqu'elle se produit pendant la méiose, elle produit des gamètes avec un chromosome manquant ou en excès, à l'origine de la plupart des aneuploïdies constitutionnelles chez l'humain. Ce sujet retrace comment, quand et chez quel parent ces erreurs surviennent.

Definition

La non-disjonction est l'incapacité des chromosomes homologues (en méiose I) ou des chromatides sœurs (en méiose II ou mitose) à se séparer vers des pôles opposés, produisant des cellules filles avec un nombre anormal de chromosomes ; la non-disjonction méiotique dans un gamète est l'origine principale des conceptions trisomiques et monosomiques.

Scope

Cet article aborde la signification de la non-disjonction en méiose I versus méiose II, les mécanismes qui conduisent à la mauvaise ségrégation des chromosomes, comment sont déterminés le parent et la division d'origine d'une aneuploïdie, et la contribution des défauts de recombinaison. Il s'agit d'une référence mécanistique sur la genèse de l'aneuploïdie, et non d'un guide clinique ou de dépistage.

Core questions

• Qu'est-ce qui distingue la non-disjonction en méiose I de la non-disjonction en méiose II ?
• Comment sont déterminés le parent et la division d'origine d'une trisomie ?
• Quels défauts de recombinaison et de cohésion prédisposent un chromosome à une mauvaise ségrégation ?

Key concepts

• Non-disjonction en méiose I versus méiose II
• Trisomie et monosomie
• Parent d'origine et division d'origine
• Configurations d'enjambement susceptibles (absentes ou sous-optimales)
• Séparation prématurée des chromatides sœurs
• Point de contrôle de l'assemblage du fuseau
• Mosaïcisme dû à une non-disjonction post-zygotique (mitotique)

Mechanisms

Une ségrégation fidèle exige que chaque paire de chromosomes soit maintenue ensemble par un enjambement bien positionné et par la cohésion des chromatides sœurs jusqu'à l'anaphase, et que la bi-orientation sur le fuseau soit surveillée. La non-disjonction survient lorsque ces mécanismes de protection échouent : un bivalent dépourvu d'échange (une paire achiasmatique) ou portant un enjambement positionné très près du centromère ou du télomère est sujet à une mauvaise ségrégation, tout comme un chromosome dont la cohésion s'est affaiblie, entraînant une séparation prématurée des chromatides sœurs. De telles erreurs génèrent des gamètes avec 24 ou 22 chromosomes, produisant une trisomie ou une monosomie lors de la fécondation. L'étude des polymorphismes de l'ADN chez les individus trisomiques et leurs parents permet d'attribuer l'erreur à un parent et à la méiose I ou II ; ces travaux ont montré que l'aneuploïdie humaine survient majoritairement dans l'ovocyte, fréquemment en méiose I et est liée à une recombinaison altérée (Hassold & Hunt, 2001; Angell, 1997; Nagaoka et al., 2012; Webster & Schuh, 2017).

Clinical relevance

La non-disjonction méiotique est à l'origine des trisomies autosomiques et des aneuploïdies des chromosomes sexuels courantes, ainsi que d'une grande partie des pertes de grossesse précoces. Connaître la division et le parent d'origine éclaire l'interprétation des résultats cytogénétiques et les considérations de récurrence ; le sujet explique comment l'aneuploïdie survient et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un conseil individuel (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

L'aneuploïdie est la classe la plus courante d'anomalies chromosomiques chez l'humain et une cause majeure de fausse couche ; les études d'origine moléculaire attribuent la grande majorité des trisomies autosomiques à des erreurs méiotiques maternelles, avec une part substantielle survenant en méiose I (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

Une fois que le comptage des chromosomes est devenu fiable au milieu du XXe siècle, les aneuploïdies telles que la trisomie 21 ont été reconnues comme des causes courantes de troubles congénitaux et de pertes de grossesse. Les études de polymorphismes de l'ADN ont ensuite permis d'attribuer chaque trisomie à un parent et à une division méiotique, révélant la prédominance des erreurs maternelles de méiose I et leur association avec une recombinaison anormale, tandis que les analyses d'ovocytes uniques ont documenté directement les événements (Angell, 1997; Hassold & Hunt, 2001).

Debates

Non-disjonction des homologues entiers versus séparation prématurée des chromatides sœurs

Les modèles classiques attribuent les erreurs de méiose I à l'incapacité des homologues entiers à se séparer, mais des analyses directes d'ovocytes humains impliquent également la séparation prématurée des chromatides sœurs et la ségrégation inverse, suggérant que la voie d'erreur de la méiose I est plus hétérogène qu'un mécanisme unique.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• Renée Angell
• Melina Schuh

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• angell-1997
• nagaoka-2012

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre la non-disjonction en méiose I et en méiose II ?

En cas de non-disjonction en méiose I, les chromosomes homologues entiers ne se séparent pas ; en méiose II, ce sont les chromatides sœurs qui ne se séparent pas. La distinction peut souvent être déduite des régions chromosomiques parentales présentes dans la trisomie.

Pourquoi la plupart des aneuploïdies humaines sont-elles d'origine maternelle ?

La grande majorité des trisomies autosomiques sont attribuées à des erreurs dans l'ovocyte plutôt que dans le spermatozoïde, reflétant des caractéristiques de la méiose féminine telles que le long arrêt des ovocytes et la perte progressive de la cohésion chromosomique au fil du temps.