Effet de l'âge maternel

L'effet de l'âge maternel est l'augmentation bien documentée de la fréquence de l'aneuploïdie ovocytaire et des conceptions aneuploïdes à mesure qu'une femme vieillit. C'est l'une des relations les plus reproductibles en génétique humaine et un problème central, encore incomplètement résolu, dans la biologie de la ségrégation chromosomique.

Definition

L'effet de l'âge maternel est l'augmentation, avec l'avancement de l'âge maternel, de la probabilité qu'un ovocyte ségrège incorrectement ses chromosomes et donne lieu à une conception aneuploïde (le plus souvent trisomique).

Scope

Ce sujet couvre l'observation épidémiologique selon laquelle le risque d'aneuploïdie augmente avec l'âge maternel et les principales explications mécanistiques — l'arrêt prolongé des ovocytes, la détérioration progressive de la cohésion des chromatides sœurs et l'influence des schémas de recombinaison établis avant la naissance. Il s'agit d'une référence sur les mécanismes et les schémas, et non d'une source de conseils reproductifs individualisés.

Core questions

• Pourquoi le risque d'aneuploïdie ovocytaire augmente-t-il avec l'âge maternel ?
• Comment l'arrêt prolongé des ovocytes et la perte de cohésion contribuent-ils à la ségrégation incorrecte liée à l'âge ?
• Quel rôle les schémas de recombinaison établis pendant la vie fœtale jouent-ils dans la susceptibilité dépendante de l'âge ?

Key concepts

• Arrêt prolongé des ovocytes en dictyotène (prophase I)
• Perte de cohésion des chromatides sœurs liée à l'âge
• Configurations de crossover susceptibles (sous-optimales)
• Modèle à deux coups (recombinaison vulnérable plus déclin de la cohésion lié à l'âge)
• Affaiblissement du point de contrôle de l'assemblage du fuseau
• Augmentation du risque de trisomie avec l'âge

Mechanisms

Les ovocytes humains entrent en méiose et complètent la recombinaison pendant la vie fœtale, puis s'arrêtent en prophase I pendant des années, voire des décennies, avant que chacun ne soit recruté pour achever la méiose I lors de l'ovulation. La cohésion des chromatides sœurs, établie précocement, n'est pas mesurablement reconstituée pendant cet arrêt, il est donc supposé qu'elle se détériore avec le temps ; une cohésion affaiblie permet aux chiasmas de glisser et aux chromosomes de se séparer prématurément ou de ségréguer incorrectement. Les paires de chromosomes dont le crossover est absent ou mal positionné sont particulièrement vulnérables, ainsi, la carte de recombinaison établie avant la naissance interagit avec la perte de cohésion liée à l'âge — un scénario de « double coup » (two-hit) dans lequel une configuration d'échange susceptible ne devient une erreur qu'en cas de défaillance de la cohésion. Des travaux sur des organismes modèles montrent directement qu'une réduction de la cohésine prédispose les ovocytes vieillissants à la non-disjonction, et des analyses pangénomiques d'ovocytes humains lient les schémas de recombinaison aux résultats de la ségrégation (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012; Subramanian & Bickel, 2008; Gilliland & Hawley, 2005; Ottolini et al., 2015).

Clinical relevance

L'effet de l'âge maternel sous-tend l'augmentation liée à l'âge des conceptions trisomiques et des pertes de grossesse et fait partie de la justification des considérations liées à l'âge dans l'interprétation cytogénétique et le dépistage prénatal. Cette entrée décrit la relation biologique et ne constitue pas une base pour des décisions individuelles en matière de reproduction ou de dépistage (Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

L'association entre l'avancement de l'âge maternel et la conception aneuploïde est parmi les découvertes les plus solides et les plus constamment reproduites en génétique de la reproduction, observée à travers les populations et les chromosomes, avec les augmentations les plus marquées aux âges reproductifs avancés (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

Le lien entre l'âge maternel avancé et le syndrome de Down a été reconnu au début du XXe siècle et confirmé une fois que la trisomie chromosomique a été identifiée comme sa cause. Les études d'origine moléculaire ayant établi que la plupart des trisomies proviennent de la méiose maternelle, l'attention s'est portée sur les raisons pour lesquelles le taux d'erreur de l'ovocyte augmente avec l'âge ; les hypothèses d'arrêt prolongé et de détérioration de la cohésion, étayées par des études sur des organismes modèles et des ovocytes humains, sont devenues le cadre explicatif principal (Hassold & Hunt, 2001; Gilliland & Hawley, 2005; Nagaoka et al., 2012).

Debates

Contribution relative de la perte de cohésion par rapport à d'autres défauts liés à l'âge

La perte de cohésion des chromatides sœurs pendant le long arrêt ovocytaire est une explication majeure de l'effet de l'âge maternel, mais la mesure dans laquelle l'affaiblissement des points de contrôle, les défauts du fuseau et d'autres défauts y contribuent, et si le déclin de la cohésion seul est suffisant, reste un sujet d'investigation active.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• R. Scott Hawley
• Sharon Bickel

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• nagaoka-2012
• gilliland-hawley-2005

Frequently asked questions

Pourquoi le risque d'aneuploïdie augmente-t-il avec l'âge maternel ?

Les ovocytes humains sont arrêtés pendant de nombreuses années avant de compléter la méiose, et la cohésion moléculaire qui maintient les chromosomes ensemble est supposée se détériorer pendant cette période, rendant les chromosomes plus susceptibles de ségréguer incorrectement dans les ovocytes plus âgés.

L'effet de l'âge maternel est-il le même pour chaque chromosome ?

Non. L'augmentation des erreurs liée à l'âge n'est pas uniforme ; les chromosomes diffèrent dans leur susceptibilité, reflétant en partie des différences dans leurs schémas de recombinaison et la facilité avec laquelle leur cohésion est compromise.