Génétique, polymorphisme et association aux maladies du CMH

La région du CMH du génome humain (le complexe HLA sur le chromosome 6) est la partie la plus polymorphe du génome humain, avec des milliers d'allèles à ses principaux loci. Cette diversité est concentrée dans les résidus qui tapissent le sillon de liaison des peptides, de sorte que différents allèles présentent différents ensembles de peptides. L'hérédité, l'expression codominante et le fort déséquilibre de liaison des gènes HLA expliquent à la fois leur valeur dans l'appariement pour la transplantation et leurs nombreuses associations avec les maladies auto-immunes et infectieuses.

Definition

Le polymorphisme du CMH fait référence à la très grande diversité allélique des loci d'histocompatibilité, concentrée dans les résidus en contact avec les peptides, qui est héritée sous forme d'haplotypes exprimés de manière codominante et qui sous-tend les différences interindividuelles dans la présentation des antigènes et dans les associations aux maladies.

Scope

Ce sujet couvre l'organisation génomique du CMH, les sources et le maintien de son polymorphisme, les haplotypes et le déséquilibre de liaison, ainsi que la base des associations HLA-maladies. Il s'agit d'un matériel de référence en génétique et en immunologie et ne fournit pas d'estimations de risque clinique ni de conseils pour les individus.

Core questions

• Comment la région du CMH est-elle organisée, et quels loci portent le plus de polymorphisme ?
• Quelles forces évolutives maintiennent une diversité allélique aussi extrême ?
• Comment le déséquilibre de liaison et les haplotypes façonnent-ils l'hérédité HLA ?
• Pourquoi certains allèles HLA sont-ils statistiquement associés à des maladies spécifiques ?

Key concepts

• Complexe HLA sur le chromosome 6
• Polymorphisme allélique concentré dans le sillon peptidique
• Expression codominante
• Haplotypes et déséquilibre de liaison
• Sélection équilibrante
• Association HLA-maladie
• Appariement pour la transplantation

Key theories

Sélection équilibrante de la diversité du CMH

Le regroupement du polymorphisme dans les résidus de liaison des peptides, ainsi que les schémas génétiques des populations, est largement interprété comme le résultat d'une sélection équilibrante (par exemple, l'avantage des hétérozygotes et la pression des agents pathogènes dépendante de la fréquence) qui maintient un large répertoire de peptides présentables ; cela reste un domaine d'étude actif.

Mechanisms

Les loci classiques du CMH codent les molécules de classe I (HLA-A, -B, -C) et de classe II (HLA-DR, -DQ, -DP), et leur polymorphisme est concentré au niveau des codons spécifiant les résidus du sillon peptidique, de sorte que différents allèles se lient à différents motifs peptidiques. Les deux haplotypes parentaux sont exprimés (codominance), élargissant le répertoire peptidique qu'un individu peut présenter. Un fort déséquilibre de liaison à travers la région signifie que des combinaisons alléliques spécifiques voyagent ensemble sous forme d'haplotypes conservés, ce qui complique l'identification du gène à l'origine d'une association. Les associations statistiques HLA-maladies sont généralement considérées comme survenant lorsque des allèles particuliers modifient le répertoire peptidique présenté aux lymphocytes T, biaisant la tolérance au soi ou la reconnaissance des agents pathogènes ; l'examen génomique passe en revue ces mécanismes et leur interprétation.

Clinical relevance

La génétique HLA est à la base de l'appariement des donneurs en transplantation et explique de nombreuses associations documentées avec des maladies et des liens avec des réactions indésirables aux médicaments. Cette entrée résume les relations au niveau de la population et des gènes à des fins éducatives ; elle ne fournit pas d'interprétation individuelle du risque génétique, de recommandations de typage ou de conseils cliniques.

Epidemiology

De nombreux allèles HLA montrent des associations statistiques reproductibles avec des maladies auto-immunes, infectieuses et autres, et le CMH figure constamment parmi les signaux les plus forts dans les études d'association pangénomiques (GWAS) des traits liés à l'immunité. Ces associations sont des schémas statistiques au niveau de la population, et non des prédicteurs déterministes pour un individu donné.

Evidence & guidelines

Le contenu reflète la génétique des populations et la génétique moléculaire établies, résumées dans des revues et des manuels évalués par des pairs. Les associations aux maladies sont rapportées comme des résultats statistiques ; cette entrée ne constitue pas une directive clinique.

History

Le CMH a été défini pour la première fois par la génétique de la transplantation, puis reconnu comme une région unique, dense en gènes et hautement polymorphe. À mesure que le séquençage s'est perfectionné, le catalogue des allèles HLA s'est enrichi de milliers d'entrées, et les études d'association pangénomiques ont identifié à plusieurs reprises le CMH comme un locus majeur pour les maladies à médiation immunitaire. L'interprétation est passée du catalogage des associations à la compréhension de la manière dont la présentation de peptides spécifiques à un allèle et le déséquilibre de liaison régional les génèrent.

Debates

Qu'est-ce qui maintient le polymorphisme extrême du CMH ?

L'avantage des hétérozygotes, la sélection dépendante de la fréquence (induite par les agents pathogènes) et les effets du choix du partenaire ont tous été proposés ; leurs contributions relatives restent débattues, et les démêler est compliqué par le fort déséquilibre de liaison de la région.

Key figures

• Jan Klein
• John Trowsdale
• Julian Knight

Seminal works

• trowsdale-2013
• klein-2000

Frequently asked questions

Pourquoi le CMH est-il si polymorphe ?

La majeure partie de sa diversité réside dans les résidus qui forment le sillon de liaison des peptides, et la sélection qui favorise la présentation d'un large éventail de peptides pathogènes est généralement considérée comme maintenant de nombreux allèles au sein d'une population.

Le fait de porter un allèle HLA associé à une maladie signifie-t-il qu'une personne développera cette maladie ?

Non. Les liens HLA-maladie sont des associations statistiques mesurées au sein des populations ; la plupart des porteurs d'un allèle à risque ne développent pas la maladie associée, et cette entrée ne constitue pas une base pour la prédiction individuelle du risque.