Molécules du CMH de classe I et voies de présentation de l'antigène

Les molécules du CMH de classe I sont des glycoprotéines de surface cellulaire, exprimées sur la quasi-totalité des cellules nucléées, qui présentent des peptides dérivés principalement de protéines synthétisées à l'intérieur de la cellule. En présentant ces peptides endogènes aux lymphocytes T cytotoxiques CD8+, elles permettent au système immunitaire de détecter les cellules infectées par des virus ou devenues anormales. La molécule de classe I est constituée d'une chaîne lourde polymorphe associée à la bêta-2-microglobuline invariante.

Definition

Une molécule du CMH de classe I est un hétérodimère composé d'une chaîne lourde transmembranaire polymorphe et de la bêta-2-microglobuline qui lie de courts peptides (généralement 8-10 résidus) dans un sillon fermé et les présente à la surface cellulaire aux lymphocytes T CD8+.

Scope

Ce sujet aborde l'architecture de la molécule du CMH de classe I, le sillon de liaison aux peptides, la voie de chargement cytosolique (endogène) et le rôle de la classe I dans la surveillance par les lymphocytes T CD8+. Il s'agit d'une référence éducative en immunologie moléculaire et ne traite pas du typage clinique ou du traitement.

Core questions

• Comment le sillon de liaison aux peptides fermé de la classe I est-il construit, et pourquoi favorise-t-il les peptides courts ?
• D'où proviennent les peptides présentés par la classe I ?
• Comment la présentation de classe I permet-elle aux lymphocytes T CD8+ de détecter une infection intracellulaire ?
• Quel rôle la bêta-2-microglobuline joue-t-elle dans l'assemblage et la stabilité de la classe I ?

Key concepts

• Chaîne lourde et bêta-2-microglobuline
• Sillon de liaison aux peptides fermé
• Voie de l'antigène endogène (cytosolique)
• Approvisionnement en peptides dépendant du protéasome et du TAP
• Complexe de chargement des peptides
• Reconnaissance par les lymphocytes T cytotoxiques CD8+
• Expression quasi-ubiquitaire sur les cellules nucléées

Mechanisms

La chaîne lourde de classe I se replie en trois domaines extracellulaires ; les domaines alpha-1 et alpha-2 distaux de la membrane forment un sillon fermé aux deux extrémités, ce qui restreint les peptides liés à environ 8-10 résidus ancrés à leurs extrémités. La bêta-2-microglobuline s'associe de manière non covalente pour stabiliser le repliement. Les peptides sont produits dans le cytosol, principalement par le protéasome, et pompés dans le réticulum endoplasmique par le transporteur associé à la présentation de l'antigène (TAP), où le complexe de chargement des peptides assiste l'assemblage d'un complexe peptide-CMH stable. La molécule chargée est acheminée vers la surface, où un lymphocyte T CD8+ peut s'y lier via son récepteur de lymphocyte T et le co-récepteur CD8. La première structure cristalline de HLA-A2 a révélé ce sillon et la densité des peptides liés, et des revues intègrent la voie d'approvisionnement avec l'assemblage de la classe I.

Clinical relevance

La présentation de classe I est à la base des réponses des lymphocytes T cytotoxiques aux virus et aux tumeurs et est pertinente pour la transplantation, l'évasion immunitaire virale et l'immunologie tumorale. Cette entrée explique la voie moléculaire à des fins éducatives et ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Evidence & guidelines

Les connaissances structurelles et mécanistiques résumées ici proviennent de travaux de cristallographie majeurs et de revues d'immunologie et de manuels évalués par des pairs décrivant une biologie cellulaire établie plutôt que des directives cliniques.

History

Les molécules de classe I ont d'abord été définies comme des antigènes de transplantation, puis liées à la reconnaissance par les lymphocytes T cytotoxiques grâce aux expériences de restriction du CMH des années 1970. La structure cristalline de HLA-A2 de 1987 par Bjorkman et ses collègues a marqué un tournant, montrant directement le sillon de liaison aux peptides et expliquant comment un seul repliement pouvait présenter une vaste diversité de peptides. Des travaux ultérieurs ont cartographié la voie du protéasome-TAP-complexe de chargement des peptides qui alimente le sillon.

Key figures

• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Peter Cresswell

Seminal works

• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• blum-2013

Frequently asked questions

Quelles cellules expriment le CMH de classe I ?

Presque toutes les cellules nucléées expriment le CMH de classe I, ce qui permet au système immunitaire de surveiller le contenu protéique interne de presque toutes les cellules du corps.

Pourquoi les peptides de classe I sont-ils courts ?

Le sillon de liaison aux peptides de classe I est fermé aux deux extrémités, il ancre donc un peptide à ses extrémités et n'accueille que de courts fragments, généralement d'environ 8 à 10 acides aminés.