Complexe Majeur d'Histocompatibilité et Présentation d'Antigènes

Le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) est un ensemble de gènes fortement polymorphes dont les produits présentent de courts fragments peptidiques à la surface des cellules pour inspection par les lymphocytes T. Chez l'homme, ce locus est appelé système des antigènes leucocytaires humains (HLA). En présentant des peptides dérivés de l'intérieur et de l'extérieur de la cellule, les molécules du CMH permettent au système immunitaire adaptatif de distinguer le soi sain des cellules infectées, transformées ou étrangères, et elles sont à la base de la découverte selon laquelle les lymphocytes T ne reconnaissent l'antigène que dans le contexte du CMH du soi.

Definition

Le complexe majeur d'histocompatibilité est une région génomique codant pour des glycoprotéines de surface cellulaire (CMH de classe I et CMH de classe II) qui lient les antigènes peptidiques et les présentent aux récepteurs des lymphocytes T, fournissant la base moléculaire de la reconnaissance des lymphocytes T restreinte par le CMH.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur vers les deux principales classes de molécules du CMH et les voies de présentation d'antigènes qui les chargent, la génétique et le polymorphisme extrême du locus, ainsi que la machinerie de traitement (protéasome, TAP, protéases endosomales) qui génère les peptides. Il traite du CMH comme un sujet de référence en immunologie, couvrant la structure, la fonction, la génétique et le traitement ; il ne s'agit pas de transplantation ou de conseils cliniques.

Sub-topics

• Traitement des antigènes : voies protéasomale et endosomale
• Molécules du CMH de classe I et voies de présentation de l'antigène
• Molécules de CMH de classe II et présentation aux cellules CD4+
• Génétique, polymorphisme et association aux maladies du CMH

Core questions

• Comment les molécules du CMH de classe I et de classe II acquièrent-elles les peptides qu'elles présentent ?
• Pourquoi le locus du CMH est-il la région la plus polymorphe du génome humain, et qu'est-ce qui maintient cette diversité ?
• Que signifie pour un lymphocyte T d'être restreint par le CMH ?
• Comment les voies de traitement des antigènes alimentent-elles chaque classe de CMH en peptides ?

Key concepts

• Molécules du CMH de classe I et de classe II
• Rainure de liaison des peptides
• Restriction par le CMH de la reconnaissance des lymphocytes T
• Système des antigènes leucocytaires humains (HLA)
• Polymorphisme et expression codominante
• Voies des antigènes endogènes versus exogènes
• Cellules présentatrices d'antigènes

Key theories

Restriction par le CMH

Zinkernagel et Doherty ont montré que les lymphocytes T cytotoxiques ne reconnaissent l'antigène viral que lorsqu'il est présenté par les mêmes allèles du CMH avec lesquels les lymphocytes T ont maturé, établissant que la reconnaissance des lymphocytes T est restreinte par le CMH du soi plutôt que dirigée vers un antigène libre.

Mechanisms

Les molécules du CMH de classe I s'assemblent dans le réticulum endoplasmique et sont principalement chargées de peptides générés dans le cytosol par le protéasome et transportés par TAP ; elles présentent aux lymphocytes T CD8+ et sont exprimées sur presque toutes les cellules nucléées. Les molécules du CMH de classe II sont chargées dans les compartiments endosomaux avec des peptides provenant de protéines capturées à l'extérieur de la cellule et présentent aux lymphocytes T CD4+, leur expression étant largement restreinte aux cellules présentatrices d'antigènes professionnelles. Chaque molécule porte un seul peptide dans une rainure formée par des résidus polymorphes, de sorte que l'ensemble des peptides qu'un individu peut présenter est déterminé par les allèles HLA qu'il hérite. Neefjes et ses collègues décrivent comment les deux voies sont intégrées au sein de la cellule, et la base structurelle de la présentation des peptides a été établie par les premières structures cristallines du CMH.

Clinical relevance

Les gènes du CMH sont essentiels à la compatibilité des transplantations, à de nombreuses associations avec des maladies auto-immunes et infectieuses, et à la manière dont les vaccins et les tumeurs sont reconnus par les lymphocytes T. Les relations décrites ici expliquent pourquoi le type HLA est important pour la compatibilité et la susceptibilité aux maladies ; elles constituent un éclairage éducatif sur la reconnaissance immunitaire et ne sont pas une base pour le diagnostic individuel, les décisions de typage ou le traitement.

Evidence & guidelines

Le cadre conceptuel repose sur des travaux expérimentaux et structurels marquants (les expériences de restriction par le CMH et les premières structures cristallines des molécules de classe I et de classe II) consolidés dans les principales revues et manuels d'immunologie. Ceux-ci décrivent une biologie établie plutôt que des recommandations cliniques.

History

Le CMH a été reconnu pour la première fois par la génétique des transplantations au milieu du XXe siècle, lorsque les antigènes de rejet tissulaire ont été cartographiés sur un seul locus complexe. Les expériences de Zinkernagel et Doherty en 1974 ont recadré sa fonction autour de la reconnaissance par les lymphocytes T, montrant que l'antigène est vu dans le contexte du CMH du soi, une découverte ultérieurement récompensée par le prix Nobel. Les structures cristallines de HLA-A2 (Bjorkman et al., 1987) et HLA-DR1 (Brown et al., 1993) ont ensuite révélé la rainure de liaison des peptides et expliqué la logique moléculaire de la présentation et du polymorphisme.

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Jan Klein

Seminal works

• zinkernagel-1974
• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• trowsdale-2013

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre CMH et HLA ?

Le CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) est le terme général désignant le complexe génique et ses produits chez toutes les espèces ; HLA (antigène leucocytaire humain) est le nom spécifique du CMH humain.

Pourquoi les molécules du CMH sont-elles importantes pour le système immunitaire ?

Elles présentent des fragments peptidiques à la surface cellulaire afin que les lymphocytes T puissent surveiller les protéines qu'une cellule fabrique ou a absorbées, ce qui est la manière dont le système immunitaire adaptatif détecte les cellules infectées, anormales ou étrangères.