Pharmacologie du lithium et mécanisme d'action

Le lithium est un cation monovalent et le stabilisateur de l'humeur archétypal, réintroduit en psychiatrie par John Cade en 1949 et toujours considéré comme un agent de référence pour le traitement d'entretien du trouble bipolaire. Contrairement à la plupart des médicaments psychotropes, il s'agit d'un ion simple plutôt que d'une molécule organique complexe, et ses actions thérapeutiques sont attribuées à une interférence avec les cascades de signalisation intracellulaire plutôt qu'à un antagonisme des récepteurs.

Definition

Le lithium est un cation monovalent de métal alcalin utilisé à des fins thérapeutiques (généralement sous forme de sel de carbonate ou de citrate) comme stabilisateur de l'humeur, exerçant ses effets par la modulation des systèmes de seconds messagers intracellulaires plutôt que par un récepteur de neurotransmetteur défini.

Scope

Cette entrée couvre la pharmacologie de base du lithium en tant que petit cation monovalent, les principales hypothèses concernant son mécanisme moléculaire (l'épuisement des phosphoinositides et l'inhibition de la glycogène synthase kinase-3), son indice thérapeutique étroit, et la base de preuves de ses effets stabilisateurs de l'humeur et anti-suicidaires. Il s'agit d'une référence pharmacologique, et non d'un guide de prescription ou de surveillance.

Core questions

• Comment un simple cation produit-il un effet stabilisateur de l'humeur ?
• Quelles sont les hypothèses de l'épuisement des phosphoinositides et de la GSK-3 concernant l'action du lithium ?
• Pourquoi le lithium a-t-il un indice thérapeutique étroit nécessitant une surveillance ?
• Quelles sont les preuves de l'effet du lithium sur le risque de suicide ?

Key concepts

• Pharmacologie des cations monovalents
• Inhibition de l'inositol monophosphatase
• Inhibition de la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3)
• Indice thérapeutique étroit
• Clairance rénale et dépendance à l'équilibre sodium/eau
• Signal d'effet anti-suicidaire

Key theories

Hypothèse de l'épuisement de l'inositol (phosphoinositide)

Le lithium inhibe de manière non compétitive l'inositol monophosphatase, réduisant le myo-inositol libre et atténuant la signalisation des seconds messagers médiée par les phosphoinositides, ce qui est proposé comme une explication unificatrice de ses actions neuronales et développementales.

Hypothèse de l'inhibition de la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3)

Le lithium inhibe la GSK-3 à la fois directement et indirectement, modifiant les voies en aval liées à la régulation circadienne, à la neuroplasticité et à la résilience cellulaire ; des preuves in vivo soutiennent l'inhibition de la GSK-3 dans le cerveau.

Mechanisms

Le lithium est absorbé sous forme de cation, se distribue dans l'eau corporelle totale, n'est pas lié aux protéines ni métabolisé, et est éliminé presque entièrement par le rein, ce qui explique sa sensibilité à l'équilibre sodique et hydrique et son indice thérapeutique étroit (Malhi 2013). Son mécanisme de stabilisation de l'humeur n'est pas entièrement établi. Deux hypothèses principales et complémentaires dominent la littérature : l'inhibition non compétitive de l'inositol monophosphatase, qui épuise l'inositol libre et atténue la signalisation des phosphoinositides (l'hypothèse de l'épuisement de l'inositol de Berridge et collègues), et l'inhibition de la glycogène synthase kinase-3, qui module les voies en aval impliquées dans la neuroplasticité, le rythme circadien et la survie cellulaire (Malhi 2013). Celles-ci convergent vers la signalisation intracellulaire et l'expression génique plutôt que vers un seul récepteur de neurotransmetteur.

Clinical relevance

Le lithium est décrit dans les lignes directrices et les synthèses comme un agent d'entretien de première ligne dans le trouble bipolaire, avec des preuves qu'il réduit la récurrence des épisodes thymiques et un signal méta-analytique qu'il diminue le suicide et la mortalité toutes causes confondues par rapport au placebo dans les troubles de l'humeur (Cipriani 2013; Geddes 2013). Étant donné que ses concentrations thérapeutiques et toxiques sont proches, son utilisation clinique implique une surveillance sérique ; cette entrée décrit cette propriété pharmacologique sans fournir d'instructions de dosage ou de surveillance.

Evidence & guidelines

Les revues systématiques et les méta-analyses indiquent que le lithium réduit le risque de suicide et d'automutilation dans les troubles de l'humeur par rapport au placebo (Cipriani 2013), et les synthèses narratives et les lignes directrices le positionnent comme un traitement d'entretien de référence pour le trouble bipolaire (Geddes 2013).

History

L'observation de John Cade en 1949 selon laquelle les sels de lithium calmaient l'excitation maniaque a réintroduit l'ion en psychiatrie après des utilisations antérieures au XIXe siècle (Cade 1949). La compréhension mécanistique a progressé avec l'hypothèse de l'épuisement de l'inositol de Berridge et collègues en 1989, reliant le lithium à la signalisation des phosphoinositides (Berridge 1989), et des travaux ultérieurs ont étendu le tableau à la glycogène synthase kinase-3 et aux voies neuroplastiques en aval (Malhi 2013).

Debates

Quel mécanisme explique le mieux l'action stabilisatrice de l'humeur du lithium ?

Les hypothèses de l'épuisement de l'inositol et de l'inhibition de la GSK-3 ont chacune des preuves à l'appui, et il n'est pas encore résolu de savoir si l'une prédomine, si elles agissent de concert, ou si des voies supplémentaires sont nécessaires pour expliquer l'effet clinique.

Key figures

• John Cade
• Michael Berridge
• Gin Malhi
• Andrea Cipriani

Seminal works

• cade-1949
• berridge-1989
• malhi-2013
• cipriani-2013

Frequently asked questions

Le lithium agit-il sur un récepteur de neurotransmetteur ?

Non. Le lithium est un cation monovalent dont les effets sont attribués à la modulation des systèmes de seconds messagers intracellulaires, tels que le cycle des phosphoinositides et la glycogène synthase kinase-3, plutôt qu'au blocage ou à l'activation d'un récepteur de neurotransmetteur spécifique.

Pourquoi dit-on que le lithium a un indice thérapeutique étroit ?

Le lithium est éliminé par le rein et ses concentrations sériques thérapeutiques sont proches des concentrations associées à la toxicité, de sorte que la marge entre les niveaux efficaces et nocifs est faible ; il s'agit d'une propriété pharmacologique et non d'un conseil de prescription.