Acide valproïque et divalproex dans les troubles de l'humeur

L'acide valproïque est un acide gras à chaîne courte ramifiée, initialement développé comme médicament antiépileptique et établi par la suite comme stabilisateur de l'humeur, principalement utilisé pour la manie aiguë. Le divalproex sodique (valproate de semisodium) est un composé de coordination stable de l'acide valproïque et du valproate de sodium qui se dissocie en valproate dans l'intestin ; c'est une formulation courante utilisée en psychiatrie. Cet agent possède une pharmacologie large et incomplètement définie, couvrant les canaux ioniques, la transmission GABAergique et l'expression génique.

Definition

L'acide valproïque (valproate) est un anticonvulsivant de type acide gras à chaîne courte ramifiée, utilisé comme stabilisateur de l'humeur, en particulier pour la manie aiguë ; le divalproex sodique est un complexe de coordination 1:1 de l'acide valproïque et du valproate de sodium qui libère du valproate après dissociation.

Scope

Cette entrée couvre la pharmacologie du valproate, la relation entre l'acide valproïque et le divalproex, les principales hypothèses mécanistiques (effets sur les canaux sodiques, le GABA et la chromatine/expression génique), ainsi que les preuves issues des essais cliniques et des lignes directrices concernant son rôle antimanique. Il s'agit d'une référence pharmacologique et ne fournit pas de conseils sur la posologie ou la sécurité.

Core questions

• Comment le divalproex diffère-t-il de l'acide valproïque et du valproate de sodium ?
• Par quels mécanismes le valproate est-il censé stabiliser l'humeur ?
• Quelles sont les preuves de l'efficacité du valproate dans la manie aiguë par rapport au traitement d'entretien ?
• Pourquoi les cibles moléculaires du valproate sont-elles décrites comme larges et incomplètement définies ?

Key concepts

• Structure d'acide gras à chaîne courte ramifiée
• Formulation de divalproex (valproate de semisodium)
• Amélioration GABAergique
• Effets sur les canaux sodiques voltage-dépendants
• Inhibition de l'histone désacétylase
• Métabolisme hépatique et interactions médicamenteuses
• Potentiel tératogène

Key theories

Mécanisme anticonvulsivant multimodal du valproate

Il est proposé que le valproate agisse par plusieurs mécanismes, incluant l'amélioration de la transmission GABAergique, l'atténuation de la décharge des canaux sodiques voltage-dépendants et des effets sur le métabolisme des neurotransmetteurs, sans qu'une cible dominante unique ne soit établie.

Inhibition de l'histone désacétylase et hypothèse de l'expression génique

Le valproate inhibe les histones désacétylases et modifie l'expression génique, un effet proposé pour contribuer aux actions neurotrophiques et neuroprotectrices pertinentes pour son potentiel stabilisateur de l'humeur et thérapeutique plus large.

Mechanisms

La pharmacologie du valproate est large et ne se réduit pas à une seule cible. Les revues de sa pharmacologie de base décrivent une augmentation de la transmission inhibitrice GABAergique, une réduction de la décharge neuronale à haute fréquence par des effets sur les canaux sodiques voltage-dépendants, et des influences sur le métabolisme des acides aminés excitateurs et inhibiteurs (Loscher 2002). Au-delà des cibles anticonvulsivantes classiques, le valproate inhibe les histones désacétylases et module la signalisation intracellulaire et l'expression génique, effets qui ont été liés à des actions neurotrophiques et neuroprotectrices et proposés comme pertinents pour la stabilisation de l'humeur (Chiu 2013). Le divalproex est une formulation de délivrance ; une fois dissocié, la substance active est le valproate.

Clinical relevance

Le valproate est positionné dans les lignes directrices comme une option pour la manie aiguë et, dans certains contextes, pour le maintien du trouble bipolaire ; un essai randomisé de référence a établi son efficacité antimanique par rapport au placebo (Bowden 1994 ; Yatham 2018). Les revues notent que cet agent présente des considérations de sécurité notables, y compris la tératogénicité, qui façonnent sa place dans la thérapie (Loscher 2002). Cette entrée décrit comment le médicament agit et est étudié et ne constitue pas une base pour les décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

L'essai randomisé, contrôlé par placebo de Bowden (1994) a démontré l'efficacité du divalproex dans la manie aiguë par rapport au placebo, avec le lithium comme comparateur actif, et les lignes directrices contemporaines intègrent le valproate parmi les agents antimaniques recommandés (Bowden 1994 ; Yatham 2018).

History

L'activité anticonvulsivante de l'acide valproïque a été découverte fortuitement dans les années 1960, lorsqu'il était utilisé comme solvant, et il est devenu un médicament antiépileptique de base avant que ses propriétés stabilisatrices de l'humeur ne soient reconnues. La formulation de divalproex et les essais randomisés tels que celui de Bowden (1994) ont consolidé son rôle dans la manie aiguë, et des travaux mécanistiques ultérieurs ont étendu l'intérêt à ses effets épigénétiques et neuroprotecteurs (Bowden 1994 ; Chiu 2013).

Debates

Laquelle des nombreuses actions du valproate explique son effet stabilisateur de l'humeur ?

Le valproate implique des mécanismes GABAergiques, de canaux ioniques et épigénétiques, et il reste à déterminer lequel de ces mécanismes, seul ou en combinaison, sous-tend ses effets antimaniques et prophylactiques cliniques.

Key figures

• Charles Bowden
• Wolfgang Loscher
• De-Maw Chuang

Seminal works

• bowden-1994
• loscher-2002
• chiu-2013

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre l'acide valproïque, le valproate de sodium et le divalproex ?

Ce sont des formes apparentées qui libèrent le même ion valproate actif : l'acide valproïque est l'acide libre, le valproate de sodium est son sel de sodium, et le divalproex sodique est un composé de coordination 1:1 des deux qui se dissocie en valproate après administration.

Le valproate est-il principalement utilisé pour la manie ou pour la dépression dans le trouble bipolaire ?

Les preuves les plus solides soutiennent l'utilisation du valproate pour la manie aiguë ; son rôle dans le pôle dépressif et dans le traitement d'entretien est plus limité, comme le reflètent les lignes directrices de traitement.