Mécanismes des stabilisateurs de l'humeur et neuroprotection

Les stabilisateurs de l'humeur sont chimiquement divers, mais des décennies de recherche mécanistique ont cherché un terrain d'entente susceptible d'expliquer leur effet clinique partagé. Une branche importante de ce travail propose que des agents tels que le lithium et le valproate convergent sur des cascades de signalisation intracellulaire et produisent des effets neurotrophiques et neuroprotecteurs, y compris la modulation de la glycogène synthase kinase-3 et du cycle des phosphoinositides. Cette entrée synthétise ces thèmes mécanistiques transversaux plutôt que de décrire un médicament unique.

Definition

Les mécanismes des stabilisateurs de l'humeur et la neuroprotection désignent l'ensemble des hypothèses et des preuves concernant les actions de signalisation intracellulaire partagées ou convergentes des agents stabilisateurs de l'humeur, et leurs conséquences neurotrophiques et neuroprotectrices proposées.

Scope

Cette entrée couvre les mécanismes partagés et convergents proposés des stabilisateurs de l'humeur : la signalisation des phosphoinositides, l'inhibition de la glycogène synthase kinase-3, les voies neurotrophiques et neuroprotectrices en aval, et le statut de ces idées en tant qu'hypothèses plutôt que de mécanismes établis. Elle traite le sujet comme une synthèse conceptuelle et n'offre pas de conseils cliniques.

Core questions

• Les stabilisateurs de l'humeur structurellement non apparentés partagent-ils des cibles moléculaires communes ?
• Quelles sont les preuves que les stabilisateurs de l'humeur agissent sur la glycogène synthase kinase-3 ?
• Comment l'hypothèse de la déplétion des phosphoinositides s'intègre-t-elle aux explications neuroprotectrices ?
• Les effets neurotrophiques et neuroprotecteurs sont-ils causaux pour la stabilisation de l'humeur ou incidents ?

Key concepts

• Signalisation intracellulaire convergente
• Inhibition de l'inositol monophosphatase
• Inhibition de la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3)
• Signalisation neurotrophique (par exemple, voies de résilience cellulaire)
• Neuroprotection contre les agressions cellulaires
• Hypothèse versus mécanisme établi

Key theories

Hypothèse de la signalisation des phosphoinositides (déplétion de l'inositol)

L'inhibition de l'inositol monophosphatase par le lithium épuise l'inositol libre et atténue la signalisation médiatisée par les phosphoinositides, proposée par Berridge et ses collègues comme une explication unificatrice de ses actions neuronales et étendue comme une voie partagée candidate pour les stabilisateurs de l'humeur.

Hypothèse de l'inhibition de la glycogène synthase kinase-3 (GSK-3)

Les stabilisateurs de l'humeur, avec les preuves les plus solides pour le lithium, inhibent la GSK-3 et modulent ainsi les voies en aval régissant la neuroplasticité, l'apoptose et la résilience cellulaire ; des travaux in vivo démontrent l'inhibition de la GSK-3 cérébrale par le lithium.

Hypothèse de la convergence neurotrophique et neuroprotectrice

Le lithium et le valproate sont proposés pour améliorer la signalisation neurotrophique et la résilience cellulaire et pour protéger les neurones contre les agressions, une convergence avancée comme un substrat commun possible pour divers stabilisateurs de l'humeur et un potentiel thérapeutique plus large.

Mechanisms

La recherche mécanistique sur les stabilisateurs de l'humeur s'est concentrée sur la signalisation intracellulaire plutôt que sur un récepteur partagé. L'hypothèse de la déplétion de l'inositol soutient que le lithium inhibe l'inositol monophosphatase, réduisant ainsi l'inositol libre et atténuant la signalisation des phosphoinositides, un cadre que Berridge et ses collègues ont proposé comme unifiant les actions neuronales du lithium (Berridge 1989; Malhi 2013). Une deuxième branche majeure est l'inhibition de la glycogène synthase kinase-3 ; des travaux in vivo fournissent des preuves que le lithium inhibe la GSK-3 dans le cerveau, avec des effets en aval sur les voies régissant la neuroplasticité et la survie cellulaire (Gould 2003; Malhi 2013). Des revues intègrent ces découvertes avec des observations selon lesquelles le lithium et le valproate améliorent la signalisation neurotrophique et protègent les neurones, proposant des actions neurotrophiques et neuroprotectrices convergentes comme substrat commun candidat, tout en soulignant que celles-ci restent des hypothèses plutôt que des mécanismes prouvés de stabilisation clinique de l'humeur (Chiu 2013).

Clinical relevance

La compréhension de ces mécanismes proposés aide à interpréter pourquoi des médicaments structurellement divers sont regroupés en tant que stabilisateurs de l'humeur et à évaluer les affirmations concernant la neuroprotection dans la littérature. La synthèse présentée ici est descriptive des hypothèses de recherche sur la manière dont ces agents peuvent agir au niveau cellulaire ; elle n'établit pas de bénéfices cliniques au-delà des utilisations approuvées et ne constitue pas une base pour les décisions de traitement.

Evidence & guidelines

Les preuves dans ce domaine sont largement précliniques et mécanistiques. Des études in vivo démontrent l'inhibition de la GSK-3 par le lithium dans le cerveau (Gould 2003), et des revues complètes synthétisent les découvertes sur la signalisation et la neuroprotection pour le lithium et le valproate tout en soulignant leur statut hypothétique par rapport à l'effet clinique (Chiu 2013; Malhi 2013). Aucune directive clinique n'approuve la neuroprotection comme indication établie.

History

L'intérêt mécanistique pour les actions partagées des stabilisateurs de l'humeur est né de l'hypothèse de la déplétion de l'inositol de Berridge et de ses collègues en 1989 (Berridge 1989). Tout au long des années 1990 et 2000, des travaux associés à Husseini Manji et ses collaborateurs ont impliqué la glycogène synthase kinase-3 et la signalisation neurotrophique, avec des preuves in vivo de l'inhibition de la GSK-3 par le lithium rapportées par Gould et ses collègues (Gould 2003). Des revues ultérieures ont consolidé ces fils conducteurs en un compte rendu neurotrophique et neuroprotecteur plus large englobant le lithium et le valproate (Chiu 2013).

Debates

Les effets neuroprotecteurs convergents sont-ils causaux pour la stabilisation de l'humeur ?

Les effets neurotrophiques et neuroprotecteurs sont démontrables dans les modèles précliniques, mais il n'est pas résolu de savoir s'ils sont la cause de l'effet clinique stabilisateur de l'humeur, s'ils sont des épiphénomènes, ou s'ils s'appliquent uniformément à travers la classe de médicaments structurellement divers.

Key figures

• Husseini Manji
• Todd Gould
• De-Maw Chuang
• Michael Berridge
• Gin Malhi

Seminal works

• berridge-1989
• gould-2003
• chiu-2013

Frequently asked questions

Tous les stabilisateurs de l'humeur partagent-ils un mécanisme commun ?

Aucun mécanisme commun unique n'est établi. La recherche propose une convergence sur des voies de signalisation intracellulaire, telles que la glycogène synthase kinase-3 et le cycle des phosphoinositides, ainsi que sur des effets neurotrophiques et neuroprotecteurs, mais il s'agit d'hypothèses plutôt que d'un mécanisme unificateur prouvé, et les preuves sont les plus solides pour le lithium.

La neuroprotection est-elle une utilisation clinique approuvée des stabilisateurs de l'humeur ?

Non. Les actions neuroprotectrices et neurotrophiques sont principalement un thème de recherche préclinique ; aucune directive clinique n'approuve la neuroprotection comme indication établie, et cette entrée est descriptive plutôt qu'une base pour le traitement.