Structure des immunoglobulines et commutation isotypique

Chaque anticorps est construit selon le même plan d'immunoglobuline à quatre chaînes, mais la région constante de sa chaîne lourde l'attribue à l'une des cinq classes majeures, ou isotypes, chacune adaptée à un stade et un compartiment différents de la réponse immunitaire. La commutation isotypique permet à un lymphocyte B activé de modifier la classe de sa chaîne lourde tout en conservant la même spécificité antigénique, adaptant ainsi l'issue effectrice à la menace.

Definition

Une immunoglobuline est une glycoprotéine composée de chaînes lourdes et légères appariées dont la région constante de la chaîne lourde définit son isotype ; la recombinaison par commutation de classe est l'événement de recombinaison de l'ADN qui remplace une région constante de chaîne lourde par une autre, modifiant la classe de l'anticorps sans altérer sa région variable de liaison à l'antigène.

Scope

Ce sujet aborde l'architecture des immunoglobulines à quatre chaînes, les régions Fab et Fc, les cinq classes humaines (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) et les sous-classes d'IgG, ainsi que le processus moléculaire de recombinaison par commutation de classe par lequel l'isotype exprimé est modifié. Il est présenté comme de l'immunologie structurelle et moléculaire, et non comme un conseil clinique.

Core questions

• Comment la structure à quatre chaînes sépare-t-elle la liaison à l'antigène de la fonction effectrice ?
• Qu'est-ce qui distingue structurellement et fonctionnellement les cinq classes d'immunoglobulines ?
• Comment un lymphocyte B activé change-t-il d'isotype tout en préservant sa spécificité ?
• Quels signaux dirigent le choix de l'isotype vers lequel un lymphocyte B bascule ?

Key concepts

• Chaînes lourdes et légères
• Fragments Fab et Fc
• Domaines variables et constants
• Région charnière
• Classes IgM, IgG, IgA, IgE, IgD
• Sous-classes d'IgG
• Cytidine désaminase induite par l'activation
• Commutation dirigée par les cytokines

Key theories

Modèle de recombinaison par commutation de classe

La commutation est une recombinaison délétionnelle de l'ADN au niveau des régions de commutation en amont des gènes de la région constante, initiée par la cytidine désaminase induite par l'activation, qui remplace la région constante de la chaîne lourde exprimée tout en laissant intacte la région variable réarrangée.

Mechanisms

L'unité de base de l'immunoglobuline est constituée de deux chaînes lourdes identiques et de deux chaînes légères identiques maintenues ensemble par des ponts disulfure, formant un Y dont chaque bras (Fab) se termine par un domaine variable de liaison à l'antigène et dont la tige (Fc) est la région constante. La région constante de la chaîne lourde définit la classe : l'IgM est le premier anticorps produit et est généralement un pentamère efficace pour l'agglutination et la fixation du complément ; l'IgG est le monomère circulant dominant avec plusieurs sous-classes et l'anticorps majeur de la réponse secondaire ; l'IgA est l'anticorps principal des sécrétions muqueuses ; l'IgE est liée par les récepteurs des mastocytes et des basophiles ; et l'IgD est en grande partie un récepteur de surface des lymphocytes B naïfs. Après activation, la recombinaison par commutation de classe introduit des cassures double brin au niveau des régions de commutation, initiées par la cytidine désaminase induite par l'activation, et joint un gène de région constante en aval à la région variable existante, de sorte que le nouvel isotype conserve la même spécificité. Les cytokines des lymphocytes T auxiliaires orientent la production de l'isotype.

Clinical relevance

Les profils isotypiques éclairent l'interprétation de la sérologie (par exemple, IgM versus IgG pour distinguer une exposition récente d'une exposition passée), constituent la base de l'immunité muqueuse et allergique, et guident la conception de thérapies à base d'anticorps dont la classe Fc est choisie pour l'activité effectrice souhaitée. Il s'agit de points mécanistiques et interprétatifs plutôt que d'instructions diagnostiques ou thérapeutiques.

History

Porter et Edelman ont établi le modèle à quatre chaînes et les fragments Fab/Fc dans les années 1960, ce qui leur a valu un prix Nobel. La base moléculaire de la commutation de classe a été élucidée au cours des décennies suivantes, avec la reconnaissance que les cytokines dirigent le choix de l'isotype et que la cytidine désaminase induite par l'activation initie à la fois la commutation et l'hypermutation somatique.

Key figures

• Gerald Edelman
• Rodney Porter
• Janet Stavnezer
• William Paul

Seminal works

• stavnezer-2008
• snapper-paul-1987

Frequently asked questions

Quelle classe d'anticorps apparaît en premier lors d'une réponse primaire ?

L'IgM est généralement produite en premier, avant que la commutation de classe ne génère l'IgG et d'autres isotypes ; c'est pourquoi l'IgM est souvent interprétée comme un marqueur d'exposition récente.

La commutation de classe modifie-t-elle l'antigène qu'un anticorps reconnaît ?

Non. La recombinaison par commutation de classe ne modifie que la région constante de la chaîne lourde et donc la classe et la fonction effectrice ; la région variable et la spécificité antigénique sont préservées.