Sélection clonale et hypermutation somatique

La sélection clonale est le principe organisateur de l'immunité adaptative : chaque lymphocyte porte un récepteur d'une spécificité unique, et l'antigène sélectionne et amplifie les clones rares dont les récepteurs lui correspondent. L'hypermutation somatique étend cette logique à la qualité des anticorps en introduisant des mutations ponctuelles dans les gènes variables des immunoglobulines, créant ainsi des variants de récepteurs sur lesquels la sélection peut agir afin que les clones ayant la meilleure affinité en viennent à dominer la réponse.

Definition

La théorie de la sélection clonale postule que le répertoire immunitaire est constitué de nombreux clones de lymphocytes, chacun avec une spécificité de récepteur unique, et que l'antigène stimule la prolifération des clones dont les récepteurs le lient ; l'hypermutation somatique est l'introduction, sous l'impulsion de l'antigène, de mutations ponctuelles dans les gènes de la région variable des immunoglobulines, ce qui diversifie la spécificité des anticorps pour une sélection ultérieure.

Scope

Ce sujet aborde la théorie de la sélection clonale et son pouvoir explicatif pour la spécificité, la mémoire et l'auto-tolérance, ainsi que l'hypermutation somatique comme source des variants de récepteurs que la sélection par affinité affine. Il s'agit d'une entrée de référence conceptuelle et historique dans le domaine de l'immunité adaptative et non d'une directive clinique.

Core questions

• Comment la sélection clonale explique-t-elle la spécificité immunitaire, la mémoire et l'auto-tolérance ?
• D'où provient la diversité sur laquelle la sélection agit ?
• Comment l'hypermutation somatique génère-t-elle les variants nécessaires à la maturation d'affinité ?
• Quels sont l'enzyme et les étapes moléculaires qui régissent l'hypermutation somatique ?

Key concepts

• Un lymphocyte, une spécificité de récepteur
• Expansion clonale induite par l'antigène
• Délétion clonale et auto-tolérance
• Mémoire immunologique
• Génération somatique de la diversité des récepteurs
• Hypermutation somatique des gènes variables des immunoglobulines
• Désaminase de la cytidine induite par l'activation (AID)
• Sélection basée sur l'affinité

Key theories

Théorie de la sélection clonale

La théorie de Burnet propose que des clones de lymphocytes préexistants de spécificité fixe sont sélectionnés et amplifiés par l'antigène, expliquant ainsi la spécificité, la mémoire et l'auto-tolérance de l'immunité adaptative.

Mechanisms

La sélection clonale repose sur un répertoire de lymphocytes, chacun pré-engagé envers une spécificité antigénique unique par le biais d'un récepteur réarrangé de manière unique. L'antigène n'instruit pas la forme du récepteur ; il sélectionne les clones dont les récepteurs correspondent déjà, stimulant leur prolifération et leur différenciation en cellules effectrices et à mémoire, tandis que les clones réactifs au soi sont éliminés ou inactivés pendant le développement pour assurer la tolérance. L'énorme diversité sur laquelle cette sélection opère est générée somatiquement par la recombinaison des segments de gènes de récepteurs, comme établi par les travaux de Tonegawa sur les gènes d'immunoglobulines [tonegawa-1983]. Lors des réponses anticorps T-dépendantes, l'hypermutation somatique diversifie davantage les régions variables des immunoglobulines : l'enzyme désaminase de la cytidine induite par l'activation (activation-induced cytidine deaminase) déamine les cytosines dans ces gènes, initiant des mutations ponctuelles qui, par réparation en aval, modifient la spécificité des anticorps et fournissent les variants que la sélection par affinité affine dans les centres germinatifs [di-noia-neuberger-2007][victora-2012].

Clinical relevance

La sélection clonale et l'hypermutation somatique expliquent pourquoi les vaccins induisent des réponses spécifiques, de haute affinité et à mémoire, et la machinerie mutationnelle impliquée est pertinente pour certaines hémopathies malignes à cellules B. Cette entrée présente des concepts et des mécanismes à titre de référence et d'éducation et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou le traitement d'un individu.

History

S'appuyant sur l'idée de sélection naturelle de Jerne et les contributions de Talmage, Burnet a formulé la théorie de la sélection clonale à la fin des années 1950, recadrant l'immunité autour de la sélection de clones préexistants plutôt que d'une instruction dictée par l'antigène. Tonegawa a montré plus tard comment la diversité sous-jacente des récepteurs apparaît par réarrangement génique somatique, et l'étude de l'hypermutation somatique a identifié la désaminase de la cytidine induite par l'activation (activation-induced cytidine deaminase) comme l'initiatrice de la diversification des anticorps, complétant le lien entre la sélection clonale et la maturation d'affinité [burnet-1959][tonegawa-1983][di-noia-neuberger-2007].

Key figures

• Frank Macfarlane Burnet
• David Talmage
• Niels Kaj Jerne
• Susumu Tonegawa
• Michael Neuberger

Seminal works

• burnet-1959
• tonegawa-1983
• di-noia-neuberger-2007

Frequently asked questions

Qu'est-ce que la théorie de la sélection clonale ?

C'est le principe selon lequel chaque lymphocyte porte un récepteur d'une spécificité unique et que l'antigène sélectionne et amplifie uniquement les clones dont les récepteurs le reconnaissent, ce qui explique la spécificité immunitaire, la mémoire et l'auto-tolérance.

En quoi l'hypermutation somatique diffère-t-elle de la diversité initiale d'une cellule B ?

La diversité initiale des récepteurs est générée pendant le développement par le réarrangement des segments géniques ; l'hypermutation somatique agit plus tard, pendant une réponse, en introduisant des mutations ponctuelles supplémentaires dans les gènes des anticorps afin que des variants de plus haute affinité puissent être sélectionnés.