Anticorps thérapeutiques et technologie des anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux sont des anticorps d'une spécificité unique et définie, produits en quantité illimitée, rendus possibles par la technologie des hybridomes et, plus tard, par l'ingénierie recombinante. Ils sont devenus à la fois des réactifs de laboratoire indispensables et l'une des classes les plus importantes de produits biologiques thérapeutiques modernes, exploitant les fonctions naturelles de reconnaissance et effectrices des anticorps à des fins spécifiques.

Definition

Un anticorps monoclonal est un anticorps d'une spécificité unique et définie, produit par une lignée cellulaire clonale ; la technologie des anticorps monoclonaux comprend les méthodes, depuis la fusion d'hybridomes jusqu'à l'ingénierie recombinante, utilisées pour générer, humaniser et adapter de tels anticorps.

Scope

Ce sujet aborde le principe des anticorps monoclonaux, la méthode des hybridomes, les étapes d'ingénierie qui ont réduit l'immunogénicité (anticorps chimériques, humanisés et entièrement humains), les technologies d'affichage recombinant, et la manière dont les propriétés du fragment Fc sont ajustées pour des rôles effecteurs ou non effecteurs. Il traite les anticorps thérapeutiques comme une technologie et un mécanisme de référence et ne fournit aucun conseil de dosage ou de traitement.

Core questions

• Comment la méthode des hybridomes permet-elle d'obtenir une spécificité d'anticorps unique et définie ?
• Pourquoi et comment les anticorps dérivés de souris sont-ils humanisés pour un usage thérapeutique ?
• Comment les technologies d'affichage génèrent-elles des anticorps entièrement humains ?
• Comment la région Fc est-elle modifiée pour améliorer ou désactiver la fonction effectrice ?

Key concepts

• Technologie des hybridomes
• Anticorps clonal (à spécificité unique)
• Anticorps chimériques et humanisés
• Anticorps entièrement humains
• Greffage des régions déterminant la complémentarité
• Affichage par phages et recombinant
• Ingénierie du fragment Fc
• Immunogénicité

Mechanisms

La méthode des hybridomes de Köhler et Milstein fusionne un lymphocyte B producteur d'anticorps avec une cellule de myélome immortelle, créant un hybride qui survit indéfiniment et sécrète une spécificité d'anticorps unique, laquelle peut être sélectionnée et cultivée sous forme de clone. Étant donné que les premiers anticorps monoclonaux étaient murins et provoquaient des réponses anti-souris chez les patients, l'ingénierie a progressivement remplacé la séquence murine par une séquence humaine : les anticorps chimériques conservent les régions variables de souris sur des régions constantes humaines, les anticorps humanisés greffent uniquement les régions déterminant la complémentarité (CDR) de souris sur une charpente humaine, et les anticorps entièrement humains sont obtenus à partir de banques d'affichage ou de systèmes transgéniques. La région Fc peut être modifiée pour renforcer les fonctions effectrices telles que la cytotoxicité dépendante des anticorps et l'activation du complément, ou pour les désactiver lorsque seule la neutralisation ou le blocage des récepteurs est souhaité, et les propriétés du Fc influencent également la demi-vie.

Clinical relevance

Les anticorps monoclonaux sont utilisés en oncologie, dans les maladies auto-immunes et inflammatoires, les infections et le diagnostic, et le choix de l'isotype et de l'ingénierie du fragment Fc reflète le mécanisme souhaité. Ce sujet décrit comment ces agents sont construits et comment leurs mécanismes sont liés à la biologie des anticorps ; il ne constitue pas une source d'informations de prescription ou de conseils de traitement individualisés.

History

La méthode des hybridomes de Köhler et Milstein, développée en 1975 et récompensée par un prix Nobel, a rendu la production d'anticorps monoclonaux définis courante. L'immunogénicité des anticorps murins a ensuite conduit au développement d'anticorps chimériques et humanisés dans les années 1980, le greffage des régions déterminant la complémentarité et les technologies d'affichage permettant la production d'anticorps humains dans les années suivantes, et l'ingénierie du fragment Fc plus récemment, produisant ensemble le paysage contemporain des anticorps thérapeutiques.

Key figures

• Georges Köhler
• César Milstein
• Greg Winter
• Janice Reichert

Seminal works

• kohler-milstein-1975
• jones-1986

Frequently asked questions

Qu'est-ce qui rend un anticorps monoclonal ?

Il est produit par une seule lignée cellulaire clonale et possède donc une spécificité et une structure définies, contrairement au mélange polyclonal d'anticorps présents dans le sérum.

Pourquoi les anticorps thérapeutiques sont-ils humanisés ?

Les anticorps initialement produits chez la souris peuvent provoquer une réponse immunitaire contre la séquence murine étrangère ; l'humanisation remplace la majeure partie ou la totalité de cette séquence par une séquence humaine, généralement en greffant uniquement les boucles de liaison à l'antigène sur une charpente humaine, afin de réduire l'immunogénicité.