Toxicité immuno-médiée et par les métabolites réactifs

La toxicité immuno-médiée et par les métabolites réactifs décrit une voie mécanistique qui traverse les systèmes d'organes : les médicaments sont bioactivés en métabolites chimiquement réactifs qui se lient aux protéines cellulaires, et les adduits médicament-protéine résultants peuvent à la fois léser directement les cellules et déclencher une réponse immunitaire. Cette voie est centrale pour de nombreuses réactions indésirables aux médicaments, idiosyncratiques et dépendantes de l'hôte.

Definition

La toxicité des métabolites réactifs est une lésion initiée lorsque les enzymes métabolisant les médicaments convertissent un médicament en une espèce chimiquement réactive qui se lie de manière covalente aux macromolécules cellulaires ; la toxicité immuno-médiée se produit lorsque de tels adduits médicament-protéine (ou le médicament lui-même) sont reconnus par le système immunitaire adaptatif, produisant une hypersensibilité ou une lésion d'organe d'origine immunitaire.

Scope

Cette entrée couvre la formation de métabolites réactifs par la bioactivation des médicaments, la liaison covalente aux protéines, l'hypothèse de l'haptène et les hypothèses connexes reliant les adduits à la reconnaissance immunitaire, et comment ces mécanismes sous-tendent les toxicités idiosyncratiques dans des organes tels que le foie et la peau. Il s'agit d'un aperçu de référence et éducatif du mécanisme, et non d'un guide clinique pour le diagnostic ou le traitement.

Core questions

• Comment les métabolites réactifs sont-ils formés pendant le métabolisme des médicaments ?
• Comment la liaison covalente des métabolites réactifs conduit-elle à des lésions cellulaires ?
• Par quels mécanismes les adduits médicament-protéine provoquent-ils une réponse immunitaire ?
• Pourquoi ces réactions sont-elles idiosyncratiques, n'affectant que certains individus exposés ?

Key concepts

• Bioactivation des médicaments
• Métabolites réactifs
• Liaison covalente aux protéines (formation d'adduits)
• Épuisement du glutathion et détoxification
• Formation d'haptènes et reconnaissance immunitaire
• Réactions indésirables idiosyncratiques aux médicaments
• Susceptibilité associée aux HLA

Key theories

Hypothèse de l'haptène

Un médicament ou un métabolite chimiquement réactif est trop petit pour être immunogène seul mais, en se liant de manière covalente aux protéines de l'hôte, forme un conjugué haptène-protéine que le système immunitaire adaptatif peut reconnaître comme étranger, initiant une réaction médicamenteuse immuno-médiée.

Mechanisms

De nombreux médicaments sont métabolisés par des enzymes telles que la famille du cytochrome P450 en intermédiaires réactifs. Normalement, ceux-ci sont détoxifiés, par exemple par conjugaison avec le glutathion, mais lorsque la détoxification est dépassée ou génétiquement limitée, les métabolites réactifs se lient de manière covalente aux protéines et autres macromolécules (Williams & Park, 2002). La liaison covalente peut directement altérer la fonction cellulaire et, en modifiant les protéines de l'hôte, créer des néoantigènes. Selon l'hypothèse de l'haptène, ces adduits médicament-protéine sont reconnus par le système immunitaire adaptatif, reliant la bioactivation à l'hypersensibilité immuno-médiée et aux lésions d'organes (Naisbitt et al., 2001). Étant donné que le résultat dépend de l'équilibre entre la bioactivation, la détoxification et la réactivité immunitaire individuelle, y compris le génotype HLA, ces réactions sont idiosyncratiques, ne se produisant que chez une minorité de personnes exposées (Uetrecht, 2019 ; Russmann et al., 2010).

Clinical relevance

Ce cadre mécanistique explique une grande partie des réactions indésirables idiosyncratiques aux médicaments, y compris de nombreux cas de lésions hépatiques induites par les médicaments et d'hypersensibilité cutanée sévère, et il motive le criblage des médicaments candidats pour la formation de métabolites réactifs pendant le développement. L'entrée décrit comment la toxicité immuno-médiée et par les métabolites réactifs est conceptualisée et étudiée et ne constitue pas une base pour le diagnostic individuel ou les décisions de traitement.

Epidemiology

Les réactions induites par cette voie sont généralement rares par patient et largement indépendantes de la dose, mais elles représentent une fraction importante des réactions indésirables graves et idiosyncratiques aux médicaments et des retraits de médicaments après commercialisation. Leur survenue est fortement modulée par des facteurs liés à l'hôte, et certains allèles HLA sont associés à un risque nettement accru pour des médicaments particuliers (Russmann et al., 2010 ; Uetrecht, 2019).

History

L'idée que les métabolites réactifs, plutôt que les médicaments parents, sont à l'origine de nombreuses toxicités a émergé de la recherche sur le métabolisme des médicaments au milieu et à la fin du XXe siècle, avec la bioactivation de l'acétaminophène et l'épuisement du glutathion comme exemple déterminant. L'hypothèse de l'haptène a relié cette chimie à l'immunologie, et des découvertes pharmacogénétiques ultérieures, en particulier les associations HLA, ont aidé à expliquer la nature idiosyncratique et dépendante de l'hôte de ces réactions (Williams & Park, 2002 ; Naisbitt et al., 2001 ; Russmann et al., 2010).

Debates

La formation de métabolites réactifs est-elle suffisante pour provoquer une toxicité idiosyncratique ?

Les métabolites réactifs et la liaison covalente sont fortement associés aux réactions idiosyncratiques, pourtant de nombreux médicaments qui les forment sont bien tolérés, de sorte que la question de savoir si la bioactivation est nécessaire, suffisante ou simplement une composante parmi d'autres facteurs immunitaires et liés à l'hôte reste débattue.

Key figures

• B. Kevin Park
• Dean J. Naisbitt
• Dominic P. Williams
• Jack Uetrecht

Seminal works

• williams2002
• naisbitt2001

Frequently asked questions

Qu'est-ce qu'un métabolite réactif ?

C'est un produit chimiquement réactif formé lorsque le corps métabolise un médicament. Au lieu d'être éliminé en toute sécurité, il peut se lier aux protéines et à d'autres molécules dans les cellules, ce qui peut provoquer des lésions ou déclencher une réponse immunitaire.

Qu'est-ce que l'hypothèse de l'haptène ?

Elle propose qu'un petit médicament ou métabolite réactif, qui ne peut pas déclencher une réponse immunitaire seul, devienne immunogène en se liant à une protéine de l'hôte. La structure combinée médicament-protéine est alors reconnue par le système immunitaire comme étrangère, entraînant une réaction médicamenteuse immuno-médiée.