Hémoglobinopathies

Les hémoglobinopathies constituent un groupe de maladies héréditaires de l'hémoglobine, la protéine des globules rouges responsable du transport de l'oxygène. Elles se répartissent en deux grandes catégories mécanistiques : les variants structuraux, dans lesquels une mutation altère la séquence d'acides aminés d'une chaîne de globine (la drépanocytose en étant le prototype), et les thalassémies, où une chaîne de globine est produite en quantités réduites. Ensemble, elles figurent parmi les maladies monogéniques les plus courantes à l'échelle mondiale.

Definition

Les hémoglobinopathies sont des affections héréditaires dans lesquelles la structure, la synthèse ou la stabilité d'une ou plusieurs chaînes de globine de l'hémoglobine est anormale, produisant des troubles liés à des variants structuraux (par exemple, la drépanocytose) ou des déficiences quantitatives de la synthèse de la globine (les thalassémies).

Scope

Ce domaine vise à familiariser le lecteur avec les troubles héréditaires de l'hémoglobine et les troubles héréditaires des globules rouges étroitement liés, regroupés avec eux en hématologie clinique. Il introduit la distinction entre les défauts qualitatifs (structuraux) et quantitatifs (thalassémiques), la génétique des loci de la globine, et l'épidémiologie mondiale façonnée par la sélection due au paludisme. Des entrées détaillées sur les conditions individuelles sont fournies dans les sujets enfants ; ce nœud est un aperçu d'orientation plutôt qu'un guide clinique.

Sub-topics

• Déficit en Glucose-6-Phosphate Déshydrogénase
• Variants de l'hémoglobine et hémoglobine instable
• Sphérocytose héréditaire
• Drépanocytose
• Thalassémie

Core questions

• Un trouble donné est-il un variant structural (qualitatif) ou un défaut de synthèse (quantitatif) de l'hémoglobine ?
• Quel cluster de gènes de globine (alpha ou bêta) est affecté, et comment cela se traduit-il en termes de calendrier clinique et de gravité ?
• Comment la génétique des populations et la sélection due au paludisme expliquent-elles la distribution géographique de ces troubles ?

Key concepts

• Variants structuraux (qualitatifs) de l'hémoglobine
• Thalassémies (défauts quantitatifs de la synthèse de la globine)
• Clusters de gènes alpha- et bêta-globine
• Avantage hétérozygote (porteur) contre le paludisme
• Électrophorèse de l'hémoglobine et HPLC pour la détection des variants
• Dépistage néonatal et des porteurs
• Hétérozygotie composite (par exemple, HbS/bêta-thalassémie)

Mechanisms

L'hémoglobine adulte (HbA) est un tétramère composé de deux chaînes alpha- et deux chaînes bêta-globine, chacune liant un groupe hème. Les mutations dans les gènes de la globine provoquent la maladie par deux voies principales. Dans les variants structuraux, un changement de codage altère une chaîne de globine de sorte que l'hémoglobine résultante polymérise, devient instable ou présente une affinité modifiée pour l'oxygène ; l'hémoglobine S (drépanocytaire), où une substitution unique provoque la polymérisation de l'HbS désoxygénée, en est l'archétype. Dans les thalassémies, les mutations réduisent ou abolissent la synthèse d'une chaîne de globine par ailleurs normale, de sorte que les chaînes non affectées s'accumulent en excès, précipitent et endommagent les précurseurs des globules rouges et les cellules matures, entraînant une érythropoïèse inefficace et une hémolyse. Étant donné que les clusters de gènes alpha- et bêta-globine sont exprimés avec un changement développemental de l'hémoglobine fœtale à l'hémoglobine adulte, les troubles des chaînes bêta ne deviennent cliniquement apparents qu'après le passage périnatal, tandis que les troubles graves des chaînes alpha se manifestent in utero.

Clinical relevance

Les hémoglobinopathies représentent une part importante des anémies héréditaires dans le monde et sont liées au dépistage néonatal, à la détection des porteurs et aux pratiques transfusionnelles. La compréhension de la distinction entre les défauts structuraux et thalassémiques est fondamentale pour l'interprétation des analyses d'hémoglobine et des antécédents familiaux. Cette entrée décrit les troubles en tant que domaine de connaissance et ne saurait se substituer à un diagnostic ou une prise en charge individualisés.

Epidemiology

Les hémoglobinopathies sont concentrées dans les régions où le paludisme a été historiquement endémique — l'Afrique subsaharienne, le bassin méditerranéen, le Moyen-Orient, le sous-continent indien et l'Asie du Sud-Est — reflétant un avantage de survie des hétérozygotes contre le paludisme grave. Les mouvements de population les ont depuis lors réparties mondialement. Weatherall et ses collaborateurs les décrivent comme un fardeau de santé publique mondial émergent, avec des centaines de milliers de naissances affectées annuellement et une prévalence croissante dans des régions auparavant peu touchées.

History

L'ère moléculaire de ces troubles a débuté lorsque Pauling et ses collaborateurs, en 1949, ont décrit l'anémie falciforme (drépanocytose) comme une maladie moléculaire, et qu'Ingram a par la suite localisé le défaut à une substitution d'un seul acide aminé, établissant ainsi l'hémoglobine comme la première protéine dont la maladie a été attribuée à une mutation définie. Des travaux parallèles sur les thalassémies les ont définies comme des défauts quantitatifs de la synthèse de la globine. La reconnaissance que la fréquence élevée de ces allèles reflétait une sélection due au paludisme (l'hypothèse du paludisme) a lié l'hématologie clinique à la génétique des populations et demeure une idée organisatrice centrale.

Key figures

• David Weatherall
• Thomas N. Williams
• Linus Pauling
• Vernon Ingram
• Martin Steinberg

Seminal works

• weatherall-2010
• williams-weatherall-2012
• piel-2017
• rund-2005

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un variant structural de l'hémoglobine et une thalassémie ?

Un variant structural est un défaut qualitatif : la chaîne de globine est produite en quantités normales mais présente une séquence altérée (par exemple, l'hémoglobine drépanocytaire). Une thalassémie est un défaut quantitatif : une chaîne de globine par ailleurs normale est produite en quantité réduite, laissant les autres chaînes en excès dommageable.

Pourquoi les hémoglobinopathies sont-elles courantes dans certaines régions du monde ?

Le fait de porter un seul allèle d'hémoglobinopathie peut conférer une protection partielle contre le paludisme grave, de sorte que ces allèles ont atteint une fréquence élevée dans les régions historiquement endémiques du paludisme grâce à un avantage hétérozygote (porteur).