Variants de l'hémoglobine et hémoglobine instable

Les variants de l'hémoglobine sont des formes structurelles de l'hémoglobine qui résultent de mutations altérant la séquence d'acides aminés d'une chaîne de globine. La plupart sont cliniquement silencieux, mais certains modifient la solubilité, l'affinité pour l'oxygène ou la stabilité de la molécule. Les hémoglobines instables sont un sous-ensemble dans lequel la chaîne altérée précipite à l'intérieur des globules rouges, formant des inclusions qui raccourcissent la durée de vie des globules rouges et peuvent provoquer une anémie hémolytique.

Definition

Les variants de l'hémoglobine sont des hémoglobines structurellement anormales produites par des mutations dans un gène de globine qui modifient la séquence d'acides aminés de la protéine ; les hémoglobines instables sont les variants dont la structure altérée les amène à se dénaturer et à précipiter à l'intérieur du globule rouge, formant des inclusions et réduisant la durée de vie des globules rouges.

Scope

Ce sujet examine les variants structurels (qualitatifs) de l'hémoglobine en tant que classe, les conséquences de la modification de la solubilité, de l'affinité pour l'oxygène et de la stabilité, ainsi que la distinction des hémoglobines instables qui précipitent pour former des corps d'inclusion. La drépanocytose, le variant structurel le plus cliniquement important, est traitée dans sa propre entrée et est liée ici. Ceci est un aperçu de référence et ne fournit pas de conseils cliniques individualisés.

Core questions

• Comment un seul changement d'acide aminé peut-il altérer la solubilité, l'affinité pour l'oxygène ou la stabilité de l'hémoglobine ?
• Pourquoi la plupart des variants de l'hémoglobine sont-ils cliniquement silencieux alors que quelques-uns provoquent des maladies ?
• Qu'est-ce qui distingue une hémoglobine instable des autres variants structurels ?

Key concepts

• Variant structurel (qualitatif) de l'hémoglobine
• Affinité altérée pour l'oxygène (variants à haute et basse affinité)
• Hémoglobine instable et formation de corps d'inclusion (corps de Heinz)
• Solubilité et polymérisation des variants
• Électrophorèse de l'hémoglobine et détection par HPLC
• Variants cliniquement silencieux versus variants cliniquement significatifs
• Hb C et Hb E comme variants structurels courants

Mechanisms

Une mutation dans un gène de globine peut substituer, délétérer ou étendre des acides aminés dans une chaîne de globine, produisant une hémoglobine structurellement anormale. La conséquence fonctionnelle dépend de l'emplacement de la modification. Les substitutions au niveau des surfaces de contact peuvent déplacer l'équilibre entre les états de haute et de faible affinité, produisant des variants qui retiennent l'oxygène trop fortement ou le libèrent trop facilement. Les modifications qui affectent la solubilité peuvent favoriser la cristallisation ou la polymérisation. Les mutations qui perturbent le repliement de la chaîne de globine ou sa liaison à l'hème donnent des hémoglobines instables : la chaîne se dénature, précipite sous forme de corps d'inclusion (corps de Heinz) attachés à la membrane du globule rouge, et les cellules affectées sont éliminées prématurément, provoquant une anémie hémolytique. Étant donné que de nombreuses positions tolèrent une substitution sans impact fonctionnel, la plupart des variants sont cliniquement silencieux et sont découverts fortuitement lors de l'analyse de l'hémoglobine.

Clinical relevance

Les variants de l'hémoglobine sont rencontrés couramment lors de l'électrophorèse de l'hémoglobine et de la chromatographie liquide haute performance (HPLC), et la distinction entre les variants cliniquement silencieux et ceux qui provoquent une altération du transport de l'oxygène ou une hémolyse fait partie de l'interprétation de ces tests. Cette entrée décrit la classe à des fins de référence et d'éducation et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

Epidemiology

Des centaines de variants structurels de l'hémoglobine ont été catalogués, mais seule une poignée se manifeste à une fréquence populationnelle appréciable. Les Hb C et Hb E, en particulier, sont courantes en Afrique de l'Ouest et en Asie du Sud-Est respectivement, où, comme d'autres allèles d'hémoglobinopathie, leur fréquence est attribuée à la sélection par le paludisme. Williams et Weatherall situent ces variants dans le cadre plus large du fardeau mondial des troubles héréditaires de l'hémoglobine.

History

Suite à la reconnaissance de l'hémoglobine falciforme comme maladie moléculaire, des études de l'hémoglobine par électrophorèse ont révélé un catalogue croissant de variants structurels, beaucoup nommés d'après leur lieu de découverte. Les travaux cristallographiques de Perutz sur la structure de l'hémoglobine ont fourni le cadre pour comprendre comment des substitutions spécifiques altèrent la liaison de l'oxygène et la stabilité, et l'étude systématique des hémoglobines instables a clarifié comment la dénaturation et la formation de corps d'inclusion conduisent à l'hémolyse.

Key figures

• David Weatherall
• Thomas N. Williams
• Max Perutz
• Hermann Lehmann

Seminal works

• williams-weatherall-2012
• weatherall-2010

Frequently asked questions

Tous les variants de l'hémoglobine sont-ils nocifs ?

Non. La plupart des variants structurels de l'hémoglobine sont cliniquement silencieux et sont découverts fortuitement ; seuls ceux qui altèrent l'affinité pour l'oxygène, la solubilité ou la stabilité ont tendance à provoquer des effets cliniques.

Qu'est-ce qui rend une hémoglobine 'instable' ?

Une hémoglobine instable porte une mutation qui perturbe son repliement correct ou sa liaison à l'hème, de sorte que la molécule se dénature et précipite à l'intérieur du globule rouge sous forme de corps d'inclusion, raccourcissant la durée de vie de la cellule et pouvant potentiellement provoquer une anémie hémolytique.