Fluoroquinolones et autres antibiotiques

Les fluoroquinolones sont des antibactériens à large spectre qui tuent les bactéries en inhibant les enzymes qui gèrent la topologie de l'ADN — l'ADN gyrase et la topoisomérase IV. Cette entrée utilise les fluoroquinolones comme point d'ancrage et examine également d'autres classes d'antibactériens qui ne font pas partie des groupes agissant sur la paroi cellulaire et les ribosomes, y compris les glycopeptides, les sulfamides et le triméthoprime, et les polymyxines.

Definition

Les fluoroquinolones sont des antibactériens quinolones synthétiques et fluorés qui inhibent les topoisomérases bactériennes de type II (ADN gyrase et topoisomérase IV), bloquant la réplication de l'ADN et induisant des cassures létales double brin.

Scope

L'entrée couvre le mécanisme des fluoroquinolones, leurs principales voies de résistance, et une brève orientation sur plusieurs classes supplémentaires regroupées selon leurs cibles distinctes. Il s'agit d'un sujet de référence et éducatif ; il n'offre aucune directive de dosage, de régime ou de traitement individuel, et ne mentionne les considérations de sécurité qu'au niveau de la pharmacologie de classe.

Core questions

• Comment les fluoroquinolones inhibent-elles l'ADN gyrase et la topoisomérase IV ?
• Quels sont les principaux mécanismes de résistance aux fluoroquinolones ?
• Quelles autres classes d'antibactériens ciblent des processus en dehors de la paroi cellulaire et du ribosome ?
• En quoi les glycopeptides, les inhibiteurs de la voie des folates et les polymyxines diffèrent-ils par leur cible ?

Key concepts

• ADN gyrase et topoisomérase IV
• Région de détermination de la résistance aux quinolones (QRDR)
• Mutations du site cible dans gyrA et parC
• Résistance aux quinolones médiée par plasmides (gènes qnr)
• Glycopeptides (vancomycine) et liaison D-Ala-D-Ala
• Sulfamides et triméthoprime (inhibition de la voie des folates)
• Polymyxines et la membrane externe

Mechanisms

Les fluoroquinolones se lient au complexe d'ADN et aux topoisomérases bactériennes de type II — l'ADN gyrase (encodée par gyrA/gyrB) et la topoisomérase IV (parC/parE) — piégeant les intermédiaires d'ADN clivés et convertissant les enzymes en agents de cassure double brin, ce qui est bactéricide (Hooper & Jacoby, 2016). La résistance résulte principalement de mutations ponctuelles dans la région de détermination de la résistance aux quinolones de gyrA ou parC, d'une accumulation réduite du médicament via l'efflux et des porines altérées, et de gènes qnr médiés par plasmides qui protègent la cible (Ruiz, 2003 ; Hooper & Jacoby, 2016). Parmi les autres classes examinées ici, les glycopeptides tels que la vancomycine se lient à l'extrémité D-alanyl-D-alanine des précurseurs du peptidoglycane pour bloquer la synthèse de la paroi cellulaire (Rybak et al., 2009) ; les sulfamides et le triméthoprime inhibent les étapes séquentielles de la synthèse bactérienne des folates ; et les polymyxines perturbent la membrane externe des bactéries Gram-négatives.

Clinical relevance

Les fluoroquinolones et les autres classes résumées ici sont des éléments importants de l'arsenal antibactérien, et leurs cibles distinctes et mécanismes de résistance éclairent les tests de laboratoire et la gestion des antibiotiques. Les signaux de sécurité au niveau de la classe, tels que les effets indésirables associés aux fluoroquinolones, expliquent en partie pourquoi leur utilisation est évaluée avec prudence (Owens & Ambrose, 2005). Cette entrée est éducative et ne fournit pas de conseils de dosage ou de traitement individualisé.

Epidemiology

La résistance aux fluoroquinolones a augmenté chez de nombreux pathogènes Gram-négatifs et Gram-positifs, sous l'effet de mutations chromosomiques de la cible et de la propagation de déterminants qnr médiés par plasmides, ce qui peut faciliter l'émergence progressive d'une résistance de haut niveau (Ruiz, 2003 ; Hooper & Jacoby, 2016).

History

Les quinolones ont débuté avec l'acide nalidixique dans les années 1960 ; la fluoration et d'autres substitutions dans les années 1980 ont produit les fluoroquinolones, avec un spectre nettement plus large et une meilleure pénétration tissulaire. La reconnaissance des préoccupations de sécurité associées à cette classe et l'accumulation constante de déterminants de résistance ont par la suite modéré leur rôle (Owens & Ambrose, 2005 ; Hooper & Jacoby, 2016).

Key figures

• David C. Hooper
• George A. Jacoby
• Joaquim Ruiz

Seminal works

• hooper-jacoby-2016
• ruiz-2003

Frequently asked questions

Que ciblent les fluoroquinolones à l'intérieur de la bactérie ?

Elles inhibent les topoisomérases bactériennes de type II, l'ADN gyrase et la topoisomérase IV, qui gèrent le surenroulement et la séparation de l'ADN ; le piégeage de ces enzymes sur l'ADN produit des cassures létales double brin.

Comment les bactéries deviennent-elles résistantes aux fluoroquinolones ?

Le plus souvent par des mutations dans la région de détermination de la résistance aux quinolones de gyrA ou parC qui diminuent la liaison du médicament, ainsi qu'une augmentation de l'efflux, une réduction de l'absorption et des gènes de protection qnr portés par des plasmides.