Inhibition irréversible des enzymes

L'inhibition irréversible des enzymes se produit lorsqu'un inhibiteur forme une liaison stable, généralement covalente, avec l'enzyme, abolissant de manière permanente son activité. Contrairement aux inhibiteurs réversibles, les inhibiteurs irréversibles ne peuvent pas simplement se dissocier ; l'activité n'est donc restaurée que lorsque la cellule synthétise une nouvelle enzyme.

Definition

L'inhibition irréversible est l'inactivation d'une enzyme par un inhibiteur qui forme une liaison stable, typiquement covalente, avec elle, entraînant une perte d'activité catalytique dépendante du temps et essentiellement permanente.

Scope

Cet article couvre l'inactivation covalente, le cas particulier des inhibiteurs basés sur le mécanisme (suicides), et la manière dont l'inhibition irréversible est caractérisée cinétiquement par le taux d'inactivation plutôt que par une constante d'équilibre. Il s'agit d'une référence biochimique et méthodologique, et non d'une directive clinique.

Core questions

• L'inhibiteur forme-t-il une liaison covalente, et la perte d'activité est-elle dépendante du temps ?
• L'inhibiteur est-il réactif par lui-même ou est-il activé par la machinerie catalytique propre de l'enzyme (basé sur le mécanisme) ?
• Comment la puissance est-elle décrite lorsqu'il n'existe pas d'équilibre de liaison ?

Key concepts

• Formation de liaison covalente
• Perte d'activité dépendante du temps (progressive)
• Mesure de puissance kinact/Ki
• Inhibiteurs basés sur le mécanisme (suicides)
• La récupération nécessite une synthèse enzymatique de novo

Key theories

Cinétique de l'inactivation dépendante du temps

L'inhibition irréversible est modélisée comme une liaison réversible initiale suivie d'une étape chimique irréversible ; la puissance est décrite par la constante de vitesse de second ordre kinact/Ki (ou kinact/KI), telle que formalisée dans l'analyse de Kitz-Wilson de l'inactivation dépendante du temps.

Inactivation basée sur le mécanisme (suicide)

Un inhibiteur basé sur le mécanisme est un analogue de substrat non réactif que l'enzyme convertit en une espèce réactive à son propre site actif, qui forme ensuite une liaison covalente et inactive l'enzyme, conférant une sélectivité élevée pour la cible.

Mechanisms

Un inhibiteur irréversible se lie généralement à l'enzyme de manière réversible, puis subit une étape chimique irréversible, le plus souvent en formant une liaison covalente avec un résidu du site actif. L'activité est ainsi perdue progressivement au fil du temps et est décrite par une constante de vitesse d'inactivation plutôt que par une constante d'équilibre Ki ; le traitement de Kitz-Wilson de l'inactivation de l'acétylcholinestérase a établi ce cadre cinétique (Kitz & Wilson, 1962). Les inhibiteurs basés sur le mécanisme, ou suicides, sont non réactifs jusqu'à ce que l'action catalytique propre de l'enzyme les convertisse en un intermédiaire réactif au niveau du site actif, qui se lie ensuite de manière covalente, conférant une sélectivité pour l'enzyme cible (Rando, 1977). L'inactivation covalente est exploitée dans de nombreuses classes de protéases et d'autres enzymes (Powers et al., 2002). Étant donné que la liaison est stable, l'activité ne revient que lorsque de nouvelles enzymes sont synthétisées.

Clinical relevance

Plusieurs classes de médicaments largement utilisées agissent comme des inhibiteurs irréversibles ou basés sur le mécanisme, et leur caractéristique distinctive est une durée d'action régie par la resynthèse enzymatique plutôt que par la clairance du médicament (Copeland, 2013). Cet article explique le mécanisme à des fins de référence et d'éducation et ne fournit pas de conseils de dosage ou de traitement.

History

L'inactivation covalente des enzymes a été étudiée intensivement à travers les travaux sur l'acétylcholinestérase et les agents organophosphorés, Kitz et Wilson ayant fourni une analyse cinétique influente de l'inactivation dépendante du temps en 1962 (Kitz & Wilson, 1962). Le concept d'inhibiteurs basés sur le mécanisme, conçus pour être activés par l'enzyme cible elle-même, a été articulé dans les années 1970 (Rando, 1977) et a ensuite été examiné dans diverses classes de protéases (Powers et al., 2002).

Key figures

• Irwin B. Wilson
• Richard Kitz
• Robert R. Rando
• James C. Powers

Seminal works

• kitz-wilson-1962
• rando-1977
• powers-2002

Frequently asked questions

Pourquoi l'inhibition irréversible est-elle décrite par une vitesse plutôt que par une constante d'inhibition ?

Parce que l'inhibiteur forme une liaison covalente stable plutôt que d'atteindre un équilibre de liaison, la puissance est caractérisée par la vitesse à laquelle l'enzyme est inactivée, résumée par la constante de vitesse de second ordre kinact/Ki.

Qu'est-ce qui rend un inhibiteur basé sur le mécanisme (suicide) sélectif ?

Il est chimiquement non réactif jusqu'à ce que la machinerie catalytique propre de l'enzyme cible le convertisse en une espèce réactive au niveau du site actif, il inactive donc préférentiellement l'enzyme qui le traite.