Sclérose latérale amyotrophique

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative progressive du système moteur, caractérisée par la dégénérescence des motoneurones supérieurs du cortex et des motoneurones inférieurs du tronc cérébral et de la moelle épinière. Il en résulte une faiblesse progressive, une atrophie musculaire, une spasticité, et des difficultés d'élocution, de déglutition et, à terme, de respiration. L'évolution est généralement implacable.

Definition

La sclérose latérale amyotrophique est un trouble neurodégénératif progressif défini par la dégénérescence combinée des motoneurones supérieurs et inférieurs, entraînant une faiblesse musculaire progressive, une atrophie et une spasticité ; la plupart des cas présentent une pathologie TDP-43, et elle se situe sur un continuum clinique et pathologique avec la démence frontotemporale.

Scope

Cette entrée aborde la caractéristique définissante de la dégénérescence combinée des motoneurones supérieurs et inférieurs, le syndrome clinique et ses présentations bulbaires et des membres, la pathologie moléculaire (notamment TDP-43) et la génétique, le chevauchement avec la démence frontotemporale, ainsi que les cadres diagnostiques. Il s'agit d'un aperçu de référence, et non d'une directive clinique pour un individu donné.

Core questions

• Comment la perte combinée des motoneurones supérieurs et inférieurs produit-elle le syndrome clinique ?
• Quelle pathologie moléculaire, notamment TDP-43, est à l'origine de la dégénérescence des motoneurones ?
• Qu'est-ce qui relie génétiquement la sclérose latérale amyotrophique à la démence frontotemporale ?
• Comment le diagnostic est-il établi et distingué des affections similaires ?

Key concepts

• Dégénérescence des motoneurones supérieurs et inférieurs
• Présentations à début bulbaire et à début aux membres
• Protéinopathie TDP-43
• C9orf72, SOD1 et autres causes génétiques
• Spectre sclérose latérale amyotrophique-démence frontotemporale
• Critères diagnostiques d'El Escorial / révisés
• Maladie familiale versus sporadique

Key theories

Protéinopathie TDP-43 des motoneurones

L'identification de la TDP-43 ubiquitinée comme principale protéine agrégée dans la grande majorité des cas de sclérose latérale amyotrophique a établi la maladie comme une protéinopathie TDP-43 et l'a liée mécanistiquement à la dégénérescence lobaire frontotemporale.

Continuum sclérose latérale amyotrophique-démence frontotemporale

La génétique partagée (notamment l'expansion de répétitions C9orf72) et la pathologie TDP-43 partagée, associées à des caractéristiques cliniques qui se chevauchent chez de nombreux patients, soutiennent l'idée de considérer la sclérose latérale amyotrophique et la démence frontotemporale comme un spectre de maladies unique plutôt que comme des troubles entièrement distincts.

Mechanisms

La sclérose latérale amyotrophique se caractérise par la perte progressive des motoneurones supérieurs dans le cortex moteur et les voies corticospinales, ainsi que des motoneurones inférieurs dans le tronc cérébral et la moelle épinière. La perte des motoneurones supérieurs entraîne une spasticité et des réflexes vifs, tandis que la perte des motoneurones inférieurs provoque une faiblesse, une atrophie et des fasciculations. La combinaison de ces signes dans les mêmes régions constitue la signature diagnostique. La pathologie moléculaire prédominante est l'agrégation cytoplasmique de TDP-43, et diverses causes génétiques (notamment l'expansion de répétitions C9orf72, ainsi que SOD1 et d'autres) convergent vers la dégénérescence des motoneurones, avec des mécanismes impliquant une altération du traitement de l'ARN, de la protéostase et du transport axonal. La pathologie TDP-43 et la génétique partagées sous-tendent le chevauchement avec la démence frontotemporale (Feldman et al., 2022 ; Neumann et al., 2006 ; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

La sclérose latérale amyotrophique est la maladie du motoneurone la plus fréquente chez l'adulte, et la reconnaissance de la combinaison des signes des motoneurones supérieurs et inférieurs est essentielle pour son identification et sa distinction des affections similaires. Des critères diagnostiques tels que les critères révisés d'El Escorial formalisent le schéma d'atteinte requis. Cette entrée décrit la manière dont la maladie est comprise et classifiée ; elle ne constitue pas une base pour des décisions diagnostiques ou thérapeutiques individuelles.

Epidemiology

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie relativement rare dont l'apparition se situe généralement au milieu ou à la fin de l'âge adulte et présente une légère prédominance masculine. La majorité des cas sont sporadiques, tandis qu'une minorité sont familiaux ; une part substantielle des cas familiaux et certains cas sporadiques sont attribuables à des causes génétiques identifiées, notamment l'expansion de répétitions C9orf72 (Feldman et al., 2022).

History

Jean-Martin Charcot a délimité la sclérose latérale amyotrophique dans les années 1860-1870, reconnaissant la dégénérescence combinée des motoneurones supérieurs et inférieurs qui donne son nom à la maladie. Les critères d'El Escorial et leur révision ultérieure (Brooks et al., 2000) ont standardisé le diagnostic pour la recherche et la pratique. L'identification de TDP-43 comme principale protéine agrégée (Neumann et al., 2006) et la découverte ultérieure de l'expansion de répétitions C9orf72 ont recadré la maladie au niveau moléculaire et ont consolidé son lien avec la démence frontotemporale.

Debates

La sclérose latérale amyotrophique est-elle une maladie unique ou un syndrome aux multiples causes ?

La diversité des causes génétiques, l'implication variable de la cognition et le spectre allant de la maladie purement motrice à la démence frontotemporale ont suscité un débat sur la question de savoir si la sclérose latérale amyotrophique est une seule maladie ou une voie finale commune atteinte par plusieurs processus distincts.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Benjamin Rix Brooks
• Manuela Neumann
• Eva Feldman
• Pamela Shaw

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

Qu'est-ce qui distingue la sclérose latérale amyotrophique des autres problèmes moteurs ?

Sa caractéristique distinctive est la présence de signes des motoneurones supérieurs (tels que la spasticité et les réflexes vifs) et de signes des motoneurones inférieurs (tels que la faiblesse, l'atrophie et les fasciculations) dans les mêmes régions du corps, progressant avec le temps, ce qui correspond au schéma capturé par les critères diagnostiques.

La sclérose latérale amyotrophique affecte-t-elle la pensée ?

Bien qu'il s'agisse principalement d'une maladie motrice, une proportion de patients développe des changements cognitifs ou comportementaux, et certains répondent aux critères de la démence frontotemporale, reflétant la pathologie et la génétique partagées qui relient les deux conditions.