Risques dépendants de l'âge et du sexe

De nombreux risques génétiques ne sont pas fixes mais dépendent de l'âge et du sexe. Lorsqu'un trouble présente une pénétrance incomplète ou liée à l'âge, la probabilité pour une personne à risque d'être porteuse — et d'être devenue affectée — évolue à mesure qu'elle traverse la tranche d'âge d'apparition sans être affectée, et certaines conditions s'expriment différemment ou entraînent des risques à vie différents chez les hommes et les femmes.

Definition

Les risques dépendants de l'âge et du sexe sont des probabilités de récurrence ou d'apparition qui varient avec l'âge du consultant (par le biais de la pénétrance liée à l'âge) et le sexe (par le biais de l'expression influencée par le sexe ou limitée au sexe), et qui sont incorporées comme termes conditionnels dans le calcul du risque.

Scope

Cette entrée aborde la pénétrance liée à l'âge, l'utilisation de courbes de responsabilité (liability curves) ou de survie pour actualiser le risque à mesure qu'une personne vieillit, ainsi que l'expression et le risque dépendants du sexe. Elle explique comment ces facteurs sont intégrés dans le calcul bayésien de récurrence. Il s'agit d'une référence méthodologique et non d'un avis individualisé sur le risque.

Core questions

• Comment le fait de rester non affecté pendant une partie de la tranche d'âge à risque diminue-t-il la probabilité qu'une personne soit porteuse ?
• Comment les courbes d'âge d'apparition (pénétrance) sont-elles utilisées comme probabilités conditionnelles ?
• Quand et pourquoi les risques génétiques diffèrent-ils entre les sexes ?

Key concepts

• Pénétrance incomplète
• Pénétrance liée à l'âge
• Courbes d'âge d'apparition
• Probabilité conditionnelle à partir de l'âge actuel
• Expression limitée au sexe et influencée par le sexe
• Risque à vie versus risque actuel

Mechanisms

Pour un trouble dépendant de l'âge, la probabilité qu'un porteur de gène manifeste la maladie augmente avec l'âge le long d'une courbe de pénétrance. Un parent à risque qui reste non affecté à un âge donné est donc moins susceptible d'être porteur qu'à la naissance, et cette probabilité est entrée comme probabilité conditionnelle dans un tableau bayésien, abaissant le risque postérieur de porteur à mesure que la personne vieillit. Le sexe intervient de deux manières : certaines conditions s'expriment uniquement chez un sexe (limitées au sexe) ou plus facilement chez un sexe (influencées par le sexe), et certaines confèrent des risques à vie différents selon le sexe, de sorte que le même génotype donne des probabilités différentes pour un homme et une femme.

Clinical relevance

La prise en compte de l'âge et du sexe prévient à la fois la surestimation et la sous-estimation du risque, et les cliniciens évaluant un chiffre cité devraient connaître les hypothèses d'âge et de sexe qui le sous-tendent. Cette entrée décrit comment ces facteurs sont modélisés ; il s'agit d'un matériel de référence et non d'une base pour le dépistage individuel ou les décisions reproductives.

Epidemiology

La pénétrance dépendante de l'âge est prééminente dans les troubles mendéliens à début adulte tels que la maladie de Huntington et de nombreux syndromes de cancer héréditaire, où le risque à vie s'accumule sur des décennies. Des différences dépendantes du sexe apparaissent dans les conditions liées à l'X et dans les phénotypes limités au sexe ou influencés hormonalement ; les estimations de pénétrance publiées varient selon l'étude et le mode de recrutement (ascertainment).

History

La nécessité d'actualiser le risque avec l'âge a été reconnue tôt dans le conseil génétique pour les troubles à début tardif, où les parents à risque non affectés diffèrent clairement des nouveau-nés. Les données sur l'âge d'apparition ont été formalisées en courbes de pénétrance utilisées comme probabilités conditionnelles, et de grandes études de cohortes de porteurs ont ensuite affiné les estimations de risque spécifiques à l'âge et au sexe pour les syndromes de cancer héréditaire, précisant les chiffres utilisés dans le conseil génétique.

Key figures

• Ian Young
• Peter Harper

Seminal works

• young-2007
• harper-2010

Frequently asked questions

Pourquoi la probabilité qu'une personne à risque soit porteuse diminue-t-elle à mesure qu'elle vieillit sans symptômes ?

Pour un trouble dépendant de l'âge, un véritable porteur devient de plus en plus susceptible de manifester la condition avec l'âge ; ainsi, le fait de rester non affecté pendant une partie de la période d'apparition est une preuve — intégrée via le théorème de Bayes — que la personne pourrait ne pas être porteuse.

Pourquoi un risque génétique peut-il différer entre les hommes et les femmes ?

Certaines conditions s'expriment uniquement ou plus fortement chez un sexe, et certaines confèrent des risques à vie différents selon le sexe, de sorte que le même génotype peut se traduire par des probabilités différentes selon le sexe du consultant.