آزمایش سمیت تحتمزمن و مزمن
آزمایشهای سمیت تحتمزمن و مزمن، حیوانات را بهطور مکرر و در یک دوره طولانی در معرض یک ماده قرار میدهند تا اثرات نامطلوب تجمعی، مختص اندام، و تأخیری را که یک مواجهه واحد ممکن است از دست بدهد، شناسایی کنند. مطالعات تحتمزمن معمولاً برای بخشی از طول عمر (معمولاً حدود ۹۰ روز در جوندگان) انجام میشوند، در حالی که مطالعات مزمن بخش عمدهای از طول عمر را پوشش میدهند، و هر دو برای تخمین سطوح مواجهه که در زیر آنها اثرات نامطلوب مشاهده نمیشود، حیاتی هستند.
Definition
آزمایش سمیت تحتمزمن و مزمن شامل مطالعات با دوزهای مکرر است که در آنها یک ماده در طول هفتهها تا بیشتر طول عمر یک حیوان تجویز میشود تا اندامهای هدف سمیت را شناسایی کرده و روابط دوز-پاسخ، از جمله سطح بدون اثر نامطلوب مشاهدهشده (NOAEL) که در ارزیابیهای نظارتی استفاده میشود، را تخمین بزند.
Scope
این مدخل شامل منطق آزمایش با دوزهای مکرر، تمایز بین دورههای تحتحاد، تحتمزمن و مزمن، نقاط پایانی مورد بررسی (علائم بالینی، شیمی بالینی، هیستوپاتولوژی)، و استخراج نقاط مرجع مانند NOAEL و دوز معیار است. این یک موضوع روششناختی است و پروتکلهای آزمایش یا آستانههای ایمنی خاص ماده را ارائه نمیدهد.
Core questions
- کدام اندامها و سیستمها تحت تأثیر مواجهه مکرر قرار میگیرند و در چه دوزهایی؟
- بالاترین دوزی که در آن هیچ اثر نامطلوبی مشاهده نمیشود (NOAEL) چیست؟
- چگونه اثرات با افزایش مدت زمان مواجهه انباشته یا تغییر میکنند؟
- یافتههای دوز مکرر چگونه برای استخراج مقادیر مرجع برای مواجهه انسانی استفاده میشوند؟
Key concepts
- مواجهه با دوز مکرر
- دورههای تحتحاد، تحتمزمن و مزمن
- سطح بدون اثر نامطلوب مشاهدهشده (NOAEL)
- پایینترین سطح اثر نامطلوب مشاهدهشده (LOAEL)
- مدلسازی دوز معیار
- سمیت اندام هدف و هیستوپاتولوژی
- عوامل عدم قطعیت (ایمنی)
Mechanisms
مطالعات با دوزهای مکرر، دوزهای درجهبندیشده را به گروههایی از حیوانات در یک دوره تعریفشده تجویز میکنند و مجموعهای از نقاط پایانی را بررسی میکنند: وزن بدن و مصرف غذا، هماتولوژی و شیمی بالینی، وزن اندامها، و هیستوپاتولوژی دقیق. با مقایسه گروههای تحت درمان با گروههای کنترل، محققان اندامهای هدف سمیت و رابطه دوز-پاسخ را شناسایی میکنند. بالاترین دوز بدون اثر نامطلوب (NOAEL) و پایینترین دوز با اثر (LOAEL) اساس ارزیابی را تشکیل میدهند؛ بهطور فزایندهای، مدلسازی دوز معیار، دادههای کامل دوز-پاسخ را برای تخمین یک سطح تعریفشده از اثر با حدود اطمینان، ارائه یک نقطه مرجع با پایه آماری قویتر، برازش میدهد. مرجع انتخابشده سپس بر فاکتورهای عدم قطعیت تقسیم میشود تا مقادیر راهنمای انسانی به دست آید.
Clinical relevance
دادههای سمیت با دوزهای مکرر، مبنای دوزهای مرجع، مصرف روزانه قابل قبول، و حاشیههای ایمنی را تشکیل میدهند که تنظیمکنندهها برای داروها، افزودنیهای غذایی، و مواد شیمیایی محیطی اعمال میکنند. درک چگونگی استخراج این نقاط مرجع، از ارزیابی انتقادی شواهد ایمنی حمایت میکند. این مدخل توصیفی از روششناسی آزمایش است و مبنایی برای تعیین محدودیتهای مواجهه فردی یا تصمیمات بالینی نیست.
Evidence & guidelines
آزمایش با دوزهای مکرر از طریق دستورالعملهای آزمایشی هماهنگ OECD استانداردسازی شده است که دورههایی از ۲۸ روزه (تحتحاد) تا ۹۰ روزه (تحتمزمن، مثلاً TG 408) تا مطالعات مزمن و ترکیبی مزمن/سرطانزایی (مثلاً TG 452, TG 453) را پوشش میدهد، با راهنماییهای موازی برای داروها تحت ICH. استخراج نقاط شروع از NOAEL به سمت رویکردهای دوز معیار در حال حرکت بوده است، و این دستورالعملها بهطور دورهای بهروزرسانی میشوند. گزارش سال ۲۰۰۷ شورای ملی تحقیقات، اتکای طولانیمدت به بیواسیهای طول عمر جوندگان را زیر سوال برد و به نفع جایگزینهای مبتنی بر مکانیسم استدلال کرد.
History
بیواسیهای حیوانی با دوزهای مکرر در اواسط قرن بیستم به عنوان ابزار اصلی تشخیص اثراتی که تنها با مواجهه طولانیمدت ظاهر میشوند، تثبیت شدند و بهتدریج از طریق OECD و سایر دستورالعملهای آزمایشی هماهنگ شدند. NOAEL به نقطه مرجع استاندارد برای تعیین محدودیتهای مواجهه انسانی تبدیل شد، که بعدها با مدلسازی دوز معیار تکمیل گردید. ماهیت منابعبر و طولانیمدت مطالعات مزمن، بهویژه بیواسیهای سرطانزایی طول عمر، انگیزه اصلی برای توسعه جایگزینهای کوتاهتر و مبتنی بر مکانیسم بوده است که در چشمانداز سال ۲۰۰۷ شورای ملی تحقیقات مورد حمایت قرار گرفت.
Debates
- آیا NOAEL یا دوز معیار باید نقطه شروع استاندارد باشد؟
- NOAEL به دلیل وابستگی به دوزهای واقعاً آزمایششده و قدرت مطالعه محدود است، در حالی که مدلسازی دوز معیار از کل منحنی دوز-پاسخ استفاده میکند و حدود اطمینان را ارائه میدهد؛ بسیاری از نهادها اکنون دوز معیار را در جایی که دادهها اجازه میدهند ترجیح میدهند، اگرچه NOAEL همچنان بهطور گستردهای استفاده میشود.
Key figures
- Thomas Hartung
Related topics
Seminal works
- oecd-tg408-2018
- oecd-tg452-2018
- nrc-2007
Frequently asked questions
- تفاوت بین آزمایش سمیت تحتمزمن و مزمن چیست؟
- تفاوت در مدت زمان نسبت به طول عمر حیوان است. مطالعات تحتمزمن حیوانات را برای بخشی از طول عمر (معمولاً حدود ۹۰ روز در جوندگان) در معرض قرار میدهند، در حالی که مطالعات مزمن بیشتر طول عمر را برای تشخیص اثرات کند توسعهیافته پوشش میدهند.
- NOAEL چیست؟
- سطح بدون اثر نامطلوب مشاهدهشده، بالاترین دوز آزمایششده است که در آن هیچ اثر نامطلوب آماری یا بیولوژیکی معنیداری تشخیص داده نمیشود. این یک نقطه مرجع است که از یک مطالعه به دست میآید، نه یک سطح مواجهه ایمن تضمینشده برای افراد.