نشانگرهای زیستی و مسیرهای پیامد نامطلوب

نشانگرهای زیستی شاخص‌های قابل اندازه‌گیری فرآیندهای بیولوژیکی، مواجهات، یا اثرات هستند و در سم‌شناسی برای شناسایی، کمی‌سازی و تفسیر پاسخ یک ارگانیسم به یک عامل مضر استفاده می‌شوند. مسیرهای پیامد نامطلوب (AOPs) چارچوب‌های ساختاریافته‌ای هستند که یک رویداد آغازین مولکولی را از طریق توالی‌ای از مراحل کلیدی بیولوژیکی به یک پیامد نامطلوب با اهمیت نظارتی متصل می‌کنند و ستون فقرات مکانیکی را فراهم می‌آورند که به نشانگرهای زیستی معنای تفسیری می‌بخشد.

Definition

نشانگر زیستی ویژگی‌ای است که به صورت عینی اندازه‌گیری و ارزیابی می‌شود و به عنوان شاخصی از فرآیندهای بیولوژیکی طبیعی، فرآیندهای بیماری‌زا، یا پاسخ‌ها به یک مواجهه یا مداخله عمل می‌کند؛ مسیر پیامد نامطلوب یک ساختار مفهومی است که دانش مکانیکی موجود را سازماندهی می‌کند و یک رویداد آغازین مولکولی را از طریق رویدادهای کلیدی قابل اندازه‌گیری به یک پیامد نامطلوب مرتبط با ارزیابی ریسک پیوند می‌دهد.

Scope

این مدخل به تعریف و طبقه‌بندی نشانگرهای زیستی (مواجهه، اثر، و حساسیت)، کاربرد آن‌ها به عنوان نقاط پایانی در آزمایش سمیت، و چارچوب مسیر پیامد نامطلوب که رویدادهای مکانیکی را به پیامدها مرتبط می‌کند، می‌پردازد. این مدخل توضیح می‌دهد که چگونه نشانگرهای زیستی و AOPها به ادغام داده‌های آزمایشگاهی (in vitro)، حیوانی و انسانی کمک می‌کنند. این یک موضوع روش‌شناختی و مفهومی است و آستانه‌های تشخیصی یا تفسیر بالینی برای نشانگرهای خاص ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• یک نشانگر زیستی معین چه چیزی را نشان می‌دهد، مواجهه، اثر یا حساسیت؟
• چگونه می‌توان نشانگرهای زیستی را برای استفاده در ارزیابی سمیت واجد شرایط و معتبر ساخت؟
• چگونه یک مسیر پیامد نامطلوب رویدادهای مولکولی را به یک پیامد نگران‌کننده متصل می‌کند؟
• چگونه نشانگرهای زیستی و AOPها به ادغام داده‌های مکانیکی و آزمایشگاهی (in vitro) در ارزیابی ریسک کمک می‌کنند؟

Key concepts

• نشانگرهای زیستی مواجهه، اثر و حساسیت
• رویداد آغازین مولکولی
• رویدادهای کلیدی و روابط رویداد کلیدی
• پیامد نامطلوب با اهمیت نظارتی
• صلاحیت‌سنجی و اعتبارسنجی نشانگر زیستی
• نقاط پایانی جایگزین
• ادغام شواهد آزمایشگاهی (in vitro) و درون‌تنی (in vivo)

Key theories

چارچوب مسیر پیامد نامطلوب

روشی ساختاریافته برای سازماندهی شواهد مکانیکی به صورت توالی‌ای از یک رویداد آغازین مولکولی از طریق رویدادهای کلیدی قابل اندازه‌گیری تا یک پیامد نامطلوب، با روابط رویداد کلیدی تعریف‌شده، که هدف آن قابل استفاده ساختن داده‌های مکانیکی و آزمایشگاهی (in vitro) برای سم‌شناسی نظارتی است.

Mechanisms

نشانگرهای زیستی بر اساس آنچه منعکس می‌کنند طبقه‌بندی می‌شوند: نشانگرهای زیستی مواجهه (یک عامل یا متابولیت آن، یا تعامل مولکولی آن)، نشانگرهای زیستی اثر (یک تغییر بیوشیمیایی یا فیزیولوژیکی قابل اندازه‌گیری که نشان‌دهنده آسیب است)، و نشانگرهای زیستی حساسیت (عواملی که پاسخ را تغییر می‌دهند). چارچوب مسیر پیامد نامطلوب دانش مکانیکی را به صورت زنجیره‌ای سازماندهی می‌کند که با یک رویداد آغازین مولکولی، اولین تعامل بین یک ماده و یک هدف بیولوژیکی، آغاز می‌شود، از طریق مجموعه‌ای از رویدادهای کلیدی قابل اندازه‌گیری در سطوح فزاینده‌ای از سازماندهی بیولوژیکی پیش می‌رود و به یک پیامد نامطلوب مرتبط با تصمیمات نظارتی ختم می‌شود. نشانگرهای زیستی بر این رویدادهای کلیدی منطبق می‌شوند و امکان هم‌ترازی داده‌های حاصل از سنجش‌های مبتنی بر سلول و مطالعات حیوانی یا انسانی را در امتداد یک محور مکانیکی مشترک و ادغام آن‌ها در ارزیابی وزن شواهد فراهم می‌آورند.

Clinical relevance

نشانگرهای زیستی و مسیرهای پیامد نامطلوب به طور فزاینده‌ای نحوه ارزیابی ایمنی داروها و مواد شیمیایی و نحوه تفسیر شواهد مکانیکی و غیرحیوانی را شکل می‌دهند. درک این مفاهیم از ارزیابی انتقادی داده‌های ایمنی مکانیکی حمایت می‌کند. این مدخل توصیفی از روش‌شناسی و مفاهیم است و مبنایی برای تفسیر نتایج نشانگرهای زیستی در افراد یا برای تصمیمات بالینی نیست.

Evidence & guidelines

چارچوب اصطلاحات نشانگر زیستی که توسط گروه کاری تعاریف نشانگرهای زیستی (Biomarkers Definitions Working Group) ارائه شده است، به طور گسترده‌ای پذیرفته شده است و آژانس‌های نظارتی فرآیندهای رسمی صلاحیت‌سنجی نشانگرهای زیستی را اجرا می‌کنند. مفهوم مسیر پیامد نامطلوب، که توسط آنکلی و همکارانش در سال ۲۰۱۰ معرفی شد، توسط یک پایگاه دانش بین‌المللی (AOP-Wiki و برنامه AOP OECD) پشتیبانی می‌شود و در راهنمایی‌های در حال تکامل در مورد رویکردهای یکپارچه برای آزمایش و ارزیابی مورد اشاره قرار می‌گیرد. این چارچوب‌ها در حال توسعه هستند و هنوز یک استاندارد نظارتی یکنواخت در تمام نقاط پایانی نیستند.

History

نشانگرهای زیستی سابقه طولانی در شیمی بالینی و طب کار دارند، اما چارچوب مفهومی آن‌ها توسط گروه کاری تعاریف نشانگرهای زیستی در سال ۲۰۰۱ تثبیت شد، که تمایز بین نشانگرهای زیستی، نقاط پایانی جایگزین، و نقاط پایانی بالینی را استاندارد کرد. مفهوم مسیر پیامد نامطلوب از اکوتوکسیکولوژی با فرمول‌بندی آنکلی و همکارانش در سال ۲۰۱۰ پدیدار شد و متعاقباً به عنوان ابزاری عمومی برای سازماندهی سم‌شناسی مکانیکی توسعه یافت، همانطور که توسط وینکِن مورد بحث قرار گرفت، و با جهت‌گیری مجدد مکانیسم‌محور که توسط شورای ملی تحقیقات در سال ۲۰۰۷ درخواست شده بود، همسو شد.

Debates

مسیرهای پیامد نامطلوب و نشانگرهای زیستی مرتبط با آن‌ها چقدر می‌توانند وزن نظارتی داشته باشند؟

AOPها راهی شفاف برای ادغام داده‌های مکانیکی و آزمایشگاهی (in vitro) ارائه می‌دهند، اما بیشتر مسیرها به طور ناقص مشخص شده‌اند، و بحث مداومی در مورد سطح اطمینان و کامل بودن مورد نیاز قبل از اینکه بتوانند به جای حمایت از تصمیمات نظارتی، آن‌ها را هدایت کنند، وجود دارد.

Key figures

• Gerald Ankley
• Mathieu Vinken

Seminal works

• biomarkers-wg-2001
• ankley-2010
• vinken-2013

Frequently asked questions

تفاوت بین نشانگر زیستی مواجهه و نشانگر زیستی اثر چیست؟

نشانگر زیستی مواجهه نشان می‌دهد که یک عامل وارد بدن شده است (به عنوان مثال خود عامل یا متابولیت آن)، در حالی که نشانگر زیستی اثر یک تغییر بیولوژیکی قابل اندازه‌گیری را نشان می‌دهد که ناشی از آن مواجهه است. آن‌ها به سوالات متفاوتی پاسخ می‌دهند: آیا مواجهه رخ داده است در مقابل آیا آسیب در حال توسعه است.

رویداد آغازین مولکولی در یک مسیر پیامد نامطلوب چیست؟

این اولین تعامل بین یک ماده و هدف بیولوژیکی آن است که زنجیره رویدادها را که منجر به یک پیامد نامطلوب می‌شود، آغاز می‌کند. این رویداد مسیر را تثبیت می‌کند و نقطه‌ای است که شواهد مکانیکی، اغلب آزمایشگاهی (in vitro)، وارد چارچوب می‌شوند.