داروهای ضدروان‌پریشی نسل دوم (غیرمعمول)

داروهای ضدروان‌پریشی نسل دوم، یا غیرمعمول، دسته‌ی جدیدتری از داروها هستند که از زمان معرفی مجدد کلوزاپین به بعد وارد بازار شدند. این داروها از نظر فارماکولوژیک با ترکیب آنتاگونیسم دوپامین D2 با آنتاگونیسم نسبتاً قوی سروتونین 5-HT2A تعریف شدند؛ رویکردی که با عوارض جانبی حرکتی خارج هرمی کمتر، اما برای بسیاری از عوامل، با مسئولیت بیشتر برای عوارض جانبی متابولیک همراه است.

Definition

داروهای ضدروان‌پریشی نسل دوم (غیرمعمول) عوامل ضدروان‌پریشی هستند که از نظر فارماکولوژیک با آنتاگونیسم ترکیبی دوپامین D2 و سروتونین 5-HT2A (یا برای برخی، آگونیسم جزئی D2) مشخص می‌شوند و با نرخ پایین‌تری از عوارض خارج هرمی نسبت به عوامل معمول همراه هستند.

Scope

این موضوع به بررسی ویژگی‌های متمایزکننده‌ی داروهای ضدروان‌پریشی غیرمعمول می‌پردازد: پروفایل گیرنده‌ی سروتونین-دوپامین ترکیبی آن‌ها، منطق پشت برچسب «غیرمعمول»، نقش نمونه‌ی اولیه‌ی کلوزاپین، و تغییر بار عوارض جانبی از حرکتی به سمت متابولیک. این یک توصیف مرجع است و توصیه‌های دوز یا تجویز را ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه ویژگی فارماکولوژیک داروهای ضدروان‌پریشی غیرمعمول را از معمول متمایز می‌کند؟
• چرا کلوزاپین نمونه‌ی اولیه‌ی این دسته محسوب می‌شود؟
• چگونه بار عوارض جانبی از اثرات حرکتی به متابولیک تغییر می‌کند؟
• آیا داروهای غیرمعمول مزیت اثربخشی ثابتی نسبت به عوامل معمول ارائه می‌دهند؟

Key concepts

• آنتاگونیسم ترکیبی D2 و 5-HT2A
• کلوزاپین به عنوان نمونه‌ی اولیه
• مسئولیت خارج هرمی کمتر
• بار عوارض جانبی متابولیک
• آگونیسم جزئی D2 (مانند عوامل از نوع آریپیپرازول)

Key theories

تعریف غیرمعمول بودن بر اساس نسبت سروتونین-دوپامین

ملتزر و همکاران پیشنهاد کردند که داروهایی با نسبت بالای میل ترکیبی گیرنده‌ی سروتونین 5-HT2 به دوپامین D2، زیرگروه «غیرمعمول» را تشکیل می‌دهند و معیاری فارماکولوژیک برای تمایز بالینی ارائه می‌دهند.

Mechanisms

داروهای ضدروان‌پریشی غیرمعمول آنتاگونیسم دوپامین D2 را حفظ می‌کنند اما آنتاگونیسم قابل توجه سروتونین 5-HT2A را اضافه می‌کنند، و برخی به جای آنتاگونیست‌های کامل، به عنوان آگونیست‌های جزئی D2 عمل می‌کنند. تحلیل ملتزر نسبت بالای میل ترکیبی سروتونین به دوپامین را به عنوان ویژگی تعیین‌کننده‌ی این زیرگروه معرفی کرد. این پروفایل ترکیبی با تمایل کمتری به ایجاد عوارض خارج هرمی در دوزهای درمانی همراه است، اما چندین عامل دارای اقدامات هیستامینرژیک و متابولیک قوی هستند که بار اصلی عوارض جانبی را به سمت افزایش وزن و اختلال متابولیک سوق می‌دهند.

Clinical relevance

داروهای ضدروان‌پریشی غیرمعمول به طور گسترده برای اختلالات روان‌پریشی و برخی اختلالات خلقی استفاده می‌شوند و به دلیل کاهش مسئولیت عوارض جانبی حرکتی آن‌ها ارزشمند هستند، اگرچه اثرات متابولیک آن‌ها یک عامل متقابل مهم است. کلوزاپین جایگاه متمایزی به عنوان عاملی با شواهد در بیماری‌های مقاوم به درمان دارد. این مدخل زیرگروه را در سطح مفهومی توصیف می‌کند و راهنمایی برای تجویز یا تصمیمات درمانی فردی نیست.

Evidence & guidelines

کارآزمایی‌های عمل‌گرایانه مانند CATIE و متاآنالیزهای بزرگ نشان می‌دهند که، با استثنای قابل توجه کلوزاپین، عوامل غیرمعمول به طور یکنواخت از داروهای معمول در اثربخشی بهتر عمل نمی‌کنند و مزیت آن‌ها عمدتاً در پروفایل عوارض جانبی متفاوت است. بررسی‌های خطر سلامت جسمانی بر بار متابولیک مرتبط با چندین عامل تأکید می‌کنند، که یک موضوع تکراری در دستورالعمل‌های فعلی است.

History

کلوزاپین، که پس از گزارش‌هایی از آگرانولوسیتوز از بازار خارج شد و سپس تحت نظارت مجدداً معرفی گردید، نشان داد که یک داروی ضدروان‌پریشی می‌تواند با مسئولیت خارج هرمی کم مؤثر باشد، که جستجو برای عوامل «غیرمعمول» مشابه را برانگیخت. چارچوب سروتونین-دوپامین ملتزر به این دسته‌ی نوظهور یک منطق فارماکولوژیک داد، و موجی از داروهای نسل دوم در دهه‌های 1990 و 2000 به دنبال آن آمد، که بعدها با شناسایی اثرات متابولیک آن‌ها تعدیل شد.

Debates

آیا داروهای ضدروان‌پریشی غیرمعمول جایگاه خود را به عنوان یک دسته‌ی متمایز و برتر توجیه می‌کنند؟

کارآزمایی‌های بزرگ و متاآنالیزها نشان می‌دهند که داروهای نسل دوم ناهمگن هستند و به غیر از کلوزاپین، مزیت اثربخشی آن‌ها نسبت به عوامل معمول اندک است، که برخی نویسندگان را به زیر سوال بردن سودمندی بالینی دسته‌ی غیرمعمول سوق داده است.

Key figures

• Herbert Meltzer
• Jeffrey Lieberman
• Stefan Leucht
• Christoph Correll

Seminal works

• meltzer-1989
• lieberman-2005
• leucht-2009

Frequently asked questions

چه چیزی یک داروی ضدروان‌پریشی را «غیرمعمول» می‌کند؟

عوامل غیرمعمول آنتاگونیسم دوپامین D2 را با آنتاگونیسم نسبتاً قوی سروتونین 5-HT2A (و در برخی موارد آگونیسم جزئی D2) ترکیب می‌کنند؛ از نظر فارماکولوژیک این اغلب به عنوان نسبت بالای میل ترکیبی سروتونین به دوپامین خلاصه می‌شود که با عوارض جانبی حرکتی کمتر همراه است.

چرا کلوزاپین در میان داروهای ضدروان‌پریشی غیرمعمول خاص تلقی می‌شود؟

کلوزاپین عاملی بود که اثربخشی ضدروان‌پریشی را با مسئولیت خارج هرمی بسیار پایین نشان داد و شواهدی در بیماری‌های مقاوم به درمان دارد، اما به دلیل خطر آگرانولوسیتوز نیاز به نظارت دارد.