فسفریلاسیون و دفوسفریلاسیون

فسفریلاسیون و دفوسفریلاسیون به ترتیب افزودن و حذف برگشت‌پذیر گروه‌های فسفات بر روی پروتئین‌ها هستند که گسترده‌ترین شکل کنترل پساترجمه‌ای در سلول‌های یوکاریوتی محسوب می‌شوند. پروتئین کینازها فسفات را از ATP به باقی‌مانده‌های اسید آمینه خاص متصل می‌کنند و پروتئین فسفاتازها آن را حذف می‌کنند؛ تعادل بین این فعالیت‌های متضاد به عنوان یک سوئیچ مولکولی عمل می‌کند که آنزیم‌ها و پروتئین‌های سیگنالینگ را روشن یا خاموش می‌کند.

Definition

فسفریلاسیون انتقال آنزیم-کاتالیز شده یک گروه فسفات، معمولاً از ATP، بر روی یک باقی‌مانده سرین، ترئونین یا تیروزین یک پروتئین توسط یک کیناز است؛ دفوسفریلاسیون حذف آن توسط یک فسفاتاز است، و چرخه برگشت‌پذیر فعالیت پروتئین تغییریافته را تنظیم می‌کند.

Scope

این مدخل به شیمی فسفریلاسیون پروتئین، نقش کینازها و فسفاتازها، باقی‌مانده‌هایی که تغییر می‌یابند، و نحوه عملکرد فسفریلاسیون برگشت‌پذیر به عنوان یک سوئیچ در متابولیسم و انتقال سیگنال می‌پردازد. این یک موضوع مرجع در تنظیم آنزیم است و دستورالعمل‌های بالینی یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه افزودن یک گروه فسفات فعالیت یک آنزیم را تغییر می‌دهد؟
• چرا تعادل کیناز-فسفاتاز، و نه هر یک به تنهایی، وضعیت تنظیمی را تعیین می‌کند؟
• کدام باقی‌مانده‌های اسید آمینه فسفریله می‌شوند و چرا این موضوع اهمیت دارد؟
• چگونه فسفریلاسیون برگشت‌پذیر سیگنال‌ها را در سراسر یک سلول منتشر می‌کند؟

Key concepts

• پروتئین کینازها و انتقال فسفات وابسته به ATP
• پروتئین فسفاتازها و حذف فسفات
• فسفریلاسیون سرین، ترئونین و تیروزین
• تعادل کیناز-فسفاتاز
• آبشارهای فسفریلاسیون و تقویت سیگنال
• دامنه‌های متصل‌شونده به فسفوپپتید (مانند SH2)

Key theories

فسفریلاسیون برگشت‌پذیر به عنوان یک سوئیچ تنظیمی

کربس و بیوو شواهدی را جمع‌آوری کردند که نشان می‌دهد کینازها و فسفاتازهای متضاد یک سوئیچ برگشت‌پذیر برای کنترل فعالیت آنزیم ایجاد می‌کنند و فسفریلاسیون را به عنوان یک اصل تنظیمی عمومی و نه یک مورد خاص تثبیت کردند.

Mechanisms

یک پروتئین کیناز انتقال گاما-فسفات ATP را بر روی گروه هیدروکسیل یک باقی‌مانده سرین، ترئونین یا تیروزین کاتالیز می‌کند و یک گروه بزرگ و با بار منفی را معرفی می‌کند که ساختار محلی و الکترواستاتیک را تغییر می‌دهد. این تغییر ساختاری و بار می‌تواند آنزیم هدف را فعال یا غیرفعال کند یا یک سطح اتصال برای پروتئین‌های شریک ایجاد یا از بین ببرد؛ ماژول‌های تخصصی مانند دامنه‌های SH2 باقی‌مانده‌های فسفریله شده را شناسایی می‌کنند و بدین ترتیب کمپلکس‌های سیگنالینگ را مونتاژ می‌کنند. از آنجا که این تغییر برگشت‌پذیر است، پروتئین فسفاتازها فسفات را حذف کرده و پروتئین را بازنشانی می‌کنند، بنابراین فسفریلاسیون حالت پایدار هر جایگاه منعکس‌کننده فعالیت‌های نسبی کیناز و فسفاتاز متضاد است. کینازها که به صورت متوالی چیده شده‌اند، آبشارهایی را تشکیل می‌دهند که سیگنال‌ها را تقویت و یکپارچه می‌کنند. ژنوم انسان مجموعه بزرگی از کینازها را کد می‌کند، که بر اهمیت مرکزی این مکانیسم برای تنظیم سلولی تأکید دارد.

Clinical relevance

فسفریلاسیون نامنظم در بسیاری از مسیرهای بیماری‌زا نقش محوری دارد، و پروتئین کینازها از جمله مهم‌ترین اهداف دارویی هستند، بنابراین این موضوع برای بیوشیمی در پزشکی اساسی است. این مدخل مکانیسم زیربنایی را برای مرجع توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی نیست.

History

فسفریلاسیون برگشت‌پذیر پروتئین در دهه ۱۹۵۰ توسط کربس و فیشر از طریق کارشان بر روی فعال‌سازی گلیکوژن فسفریلاز کشف شد، که بعدها به خاطر آن جایزه نوبل را به اشتراک گذاشتند. بررسی کربس و بیوو در سال ۱۹۷۹ این اصل را در مورد بسیاری از آنزیم‌ها تثبیت کرد، و شناسایی فسفریلاسیون تیروزین آن را به رشد و سیگنالینگ گسترش داد. سپس فهرست‌بندی کینوم انسانی توسط منینگ و همکاران در سال ۲۰۰۲، مجموعه کامل پروتئین کینازهای انسانی را نقشه‌برداری کرد و مطالعه مدرن تنظیم مبتنی بر فسفریلاسیون را چارچوب‌بندی نمود.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-beavo-1979
• hunter-1995
• manning-2002

Frequently asked questions

چرا فسفریلاسیون یک تغییر برگشت‌پذیر نامیده می‌شود؟

زیرا یک کیناز گروه فسفات را اضافه می‌کند و یک فسفاتاز می‌تواند آن را حذف کند، همان پروتئین می‌تواند بین حالت‌های فسفریله شده و دفوسفریله شده به عقب و جلو تغییر کند.

کدام اسیدهای آمینه بیشتر فسفریله می‌شوند؟

در پروتئین‌های یوکاریوتی، باقی‌مانده‌های سرین، ترئونین و تیروزین اهداف معمول هستند، زیرا گروه‌های هیدروکسیل آن‌ها می‌توانند فسفات منتقل شده را بپذیرند.