میلوفیبروز اولیه

میلوفیبروز اولیه تهاجمی‌ترین نوع نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو کلاسیک است که در آن یک اختلال سلول بنیادی کلونال باعث ایجاد اسکار واکنشی (فیبروز) مغز استخوان، نارسایی پیشرونده تولید طبیعی خون و جابجایی خون‌سازی به طحال و کبد می‌شود. این بیماری معمولاً با کم‌خونی، بزرگی طحال و علائم عمومی ظاهر می‌شود و بالاترین خطر کوتاه‌شدن بقا و تبدیل لوکمیایی را در میان این نئوپلاسم‌ها دارد.

Definition

میلوفیبروز اولیه یک نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو منفی برای کروموزوم فیلادلفیا است که با تکثیر کلونال مگاکاریوسیتی و گرانولوسیتی، فیبروز واکنشی مغز استخوان، خون‌سازی خارج مغز استخوان همراه با بزرگی طحال، تصویر خونی لوکواریتروبلاستیک و در بیشتر موارد، جهش محرک در JAK2، CALR یا MPL مشخص می‌شود.

Scope

این مدخل میلوفیبروز اولیه را به عنوان یک بیماری توصیف می‌کند: جهش‌های محرک کلونال آن، فیبروز مغز استخوان و خون‌سازی خارج مغز استخوان که آن را تعریف می‌کنند، طبقه‌بندی آن و طبقه‌بندی پیش‌آگهی آن. این یک موضوع مرجع و آموزشی است و آستانه‌های درمانی یا توصیه‌های مدیریتی برای بیماران خاص ارائه نمی‌دهد.

Key concepts

• فیبروز مغز استخوان (واکنشی، ناشی از سیتوکین)
• خون‌سازی خارج مغز استخوان و بزرگی طحال
• اسمیر خونی لوکواریتروبلاستیک با سلول‌های قطره اشک
• جهش‌های محرک (JAK2, CALR, MPL) و جهش‌های با خطر مولکولی بالا
• علائم عمومی و افزایش سیتوکین
• امتیازدهی پیش‌آگهی (IPSS, DIPSS)
• خطر تبدیل لوکمیایی

Mechanisms

یک جهش سلول بنیادی کلونال، که اغلب در JAK2، CALR یا MPL است، تکثیر مگاکاریوسیت‌های غیرطبیعی و پیش‌سازهای گرانولوسیت و سیگنال‌دهی سیتوکین‌های سازنده را تحریک می‌کند (Klampfl, 2013). مگاکاریوسیت‌های غیرطبیعی فاکتورهای رشدی را آزاد می‌کنند که فیبروبلاست‌های غیرکلونال مغز استخوان را برای رسوب رتیکولین و کلاژن تحریک می‌کنند، بنابراین فیبروز یک پاسخ واکنشی و ثانویه است تا یک تغییر کلونال در خود فیبروبلاست‌ها. با فیبروتیک شدن و نارسایی مغز استخوان، تولید خون به طحال و کبد منتقل می‌شود و باعث خون‌سازی خارج مغز استخوان، بزرگی شدید طحال و یک اسمیر خونی لوکواریتروبلاستیک با گلبول‌های قرمز مشخص به شکل قطره اشک می‌شود. سیتوکین‌های التهابی اضافی زیربنای علائم عمومی برجسته هستند و جهش‌های اضافی با خطر مولکولی بالا، پیشرفت به سمت نارسایی مغز استخوان یا لوکمی حاد را تسریع می‌کنند.

Clinical relevance

میلوفیبروز اولیه یک علت مهم کم‌خونی بدون علت مشخص همراه با بزرگی شدید طحال و تصویر خونی لوکواریتروبلاستیک است و تشخیص آن به ادغام اسمیر خون، بیوپسی مغز استخوان نشان‌دهنده فیبروز و آزمایش جهش محرک بستگی دارد. این مدخل بیماری و پیش‌آگهی آن را برای مرجع توضیح می‌دهد؛ توصیه‌های درمانی یا مدیریتی برای افراد ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

میلوفیبروز اولیه کم‌شایع‌ترین از سه نئوپلاسم میلوپرولیفراتیو کلاسیک است، با شیوعی در حدود یک یا کمتر از یک مورد در هر صد هزار نفر در سال و میانگین سنی تشخیص در حدود اواسط شصت تا هفتاد سالگی. در میان این نئوپلاسم‌ها، کوتاه‌ترین میانگین بقا و بالاترین خطر پیشرفت به لوکمی حاد را دارد، اگرچه نتایج بر اساس گروه پیش‌آگهی به طور گسترده‌ای متفاوت است.

Evidence & guidelines

تشخیص از معیارهای سازمان جهانی بهداشت پیروی می‌کند که درجه فیبروز مغز استخوان، مورفولوژی مگاکاریوسیت‌ها، جهش محرک کلونال و رد سایر نئوپلاسم‌های میلوئیدی را ادغام می‌کند. پیش‌آگهی با سیستم امتیازدهی پیش‌آگهی بین‌المللی و فرم دینامیک آن طبقه‌بندی می‌شود که سن، کم‌خونی، لکوسیتوز، بلاست‌های در گردش و علائم عمومی را در نظر می‌گیرد (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010). دو کارآزمایی تصادفی‌شده مهارکننده JAK رکسولیتینیب کاهش اندازه طحال و بار علائم را نشان دادند و مهار JAK را به عنوان یک اصل درمانی مرکزی تثبیت کردند (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012).

History

این بیماری که مدت‌ها با نام‌هایی مانند متاپلازی میلوئیدی آگنوژنیک و میلوفیبروز ایدیوپاتیک مزمن شناخته می‌شد، از نظر بالینی با فیبروز مغز استخوان، بزرگی طحال و اسمیر خونی سلول‌های قطره اشکی درک می‌شد. بینش مولکولی با کشف جهش‌های JAK2 و سپس CALR در میان نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو به دست آمد (Klampfl, 2013). مدل‌های پیش‌آگهی توسعه‌یافته توسط گروه‌های کاری بین‌المللی (Cervantes, 2009; Passamonti, 2010) و کارآزمایی‌های تصادفی‌شده مهارکننده JAK (Verstovsek, 2012; Harrison, 2012) چارچوب مدرن برای ارزیابی و درمان این بیماری را شکل دادند.

Debates

مهار JAK در میلوفیبروز اولیه چه چیزی را به دست می‌آورد؟

کارآزمایی‌های تصادفی‌شده نشان می‌دهند که رکسولیتینیب اندازه طحال و بار علائم را کاهش می‌دهد، اما اینکه آیا و چقدر کلون زمینه‌ای و بقای کلی را تغییر می‌دهد، مورد بحث بوده است، و آن را عمدتاً به عنوان تعدیل‌کننده بیماری برای علائم به جای درمانی معرفی می‌کند.

Key figures

• Francisco Cervantes
• Francesco Passamonti
• Srdan Verstovsek
• Claire Harrison
• Thorsten Klampfl

Seminal works

• cervantes-2009
• passamonti-2010
• verstovsek-2012
• harrison-2012

Frequently asked questions

آیا اسکار مغز استخوان در میلوفیبروز خود سرطان است؟

خیر. فیبروز یک پاسخ واکنشی و ثانویه توسط فیبروبلاست‌های غیرکلونال به فاکتورهای آزاد شده توسط مگاکاریوسیت‌های کلونال غیرطبیعی است؛ کلون بدخیم جمعیت سلول‌های بنیادی خون‌ساز است، نه بافت اسکار.

چرا بیماران مبتلا به میلوفیبروز اغلب طحال بسیار بزرگی دارند؟

با نارسایی مغز استخوان فیبروتیک، تولید خون به طحال و کبد منتقل می‌شود، فرآیندی که خون‌سازی خارج مغز استخوان نامیده می‌شود و باعث بزرگ شدن طحال، گاهی اوقات به طور گسترده، می‌شود.