پروتئین‌های گروه پلی‌کامب و تریتوراکس

پروتئین‌های گروه پلی‌کامب (PcG) و گروه تریتوراکس (TrxG) دو سیستم متضاد از تنظیم‌کننده‌های کروماتین هستند که به ترتیب، حالت‌های موروثی سرکوب‌شده و فعال بیان ژن را حفظ می‌کنند. این پروتئین‌ها که ابتدا در دروزوفیلا به عنوان نگهدارنده‌های الگوهای ژن‌های هومئوتیک (Hox) از نظر ژنتیکی تعریف شدند، ماشین‌آلات مولکولی نمونه‌ای از حافظه سلولی هستند که تصمیمات تکوینی را در طول تقسیمات سلولی متعدد پایدار نگه می‌دارند.

Definition

پروتئین‌های گروه پلی‌کامب کمپلکس‌های کروماتینی (به ویژه PRC1 و PRC2) هستند که سرکوب رونویسی موروثی را ایجاد و حفظ می‌کنند، در حالی که پروتئین‌های گروه تریتوراکس کمپلکس‌های متقابلی هستند که فعالیت رونویسی موروثی را حفظ می‌کنند؛ این دو با هم، حالت‌های بیان ژنی را که در طول تکوین تنظیم شده‌اند، حفظ می‌کنند.

Scope

این موضوع به بررسی این می‌پردازد که کمپلکس‌های PcG و TrxG چه هستند، چه نشانگرهای هیستونی را رسوب می‌دهند و می‌خوانند، چگونه حالت‌های سرکوب‌کننده و فعال خودتقویت‌کننده را تشکیل می‌دهند، و چرا به عنوان سیستم‌های حافظه اصلی تکوین چندسلولی در نظر گرفته می‌شوند. این مبحث این پروتئین‌ها را از منظر زیست‌شناسی مولکولی و تکوینی بررسی می‌کند، نه به عنوان راهنمای بالینی یا درمانی.

Core questions

• چگونه PRC1 و PRC2 یک حالت کروماتین سرکوب‌شده را ایجاد و منتشر می‌کنند؟
• چگونه کمپلکس‌های گروه تریتوراکس با پلی‌کامب مقابله می‌کنند تا حالت‌های فعال را حفظ کنند؟
• چرا این سیستم‌ها به عنوان بستر مولکولی حافظه تکوینی در نظر گرفته می‌شوند؟
• چگونه تعادل بین سرکوب و فعال‌سازی پایدار و در عین حال قابل تغییر حفظ می‌شود؟

Key concepts

• کمپلکس‌های سرکوب‌کننده پلی‌کامب PRC1 و PRC2
• تری‌متیلاسیون H3K27 (H3K27me3)
• یوبی‌کوئیتیناسیون H2A توسط PRC1
• کمپلکس‌های گروه تریتوراکس و متیلاسیون H3K4
• عناصر پاسخ پلی‌کامب (در دروزوفیلا)
• حفظ ژن هومئوتیک (Hox)
• حالت‌های دای‌ثبات سرکوب‌شده در مقابل فعال

Key theories

انتشار خواندن-نوشتن H3K27me3 توسط PRC2

PRC2 هیستون H3 را در لیزین 27 تری‌متیله می‌کند و توسط همین نشانگر از طریق زیرواحد EED خود به صورت آلوستریک تحریک می‌شود، که یک حلقه خواندن-نوشتن ایجاد می‌کند که به حالت سرکوب‌کننده H3K27me3 اجازه می‌دهد در طول کروماتین گسترش یابد و پس از همانندسازی بازسازی شود - مبنایی پیشنهادی برای خاموش‌سازی موروثی پلی‌کامب.

Mechanisms

خاموش‌سازی PcG شامل دو کمپلکس است: PRC2 H3K27me3 را رسوب می‌دهد، و PRC1 کروماتین پلی‌کامب را شناسایی کرده و هیستون H2A را تک‌یوبی‌کوئیتینه می‌کند، در حالی که نوکلئوزوم‌ها را فشرده می‌سازد. از آنجا که PRC2 به صورت آلوستریک توسط H3K27me3 از طریق زیرواحد EED خود فعال می‌شود، این نشانگر می‌تواند هم به صورت سیس گسترش یابد و هم پس از همانندسازی بر روی هیستون‌های تازه رسوب‌یافته مجدداً برقرار شود، که از سرکوب موروثی حمایت می‌کند. کمپلکس‌های گروه تریتوراکس با متیله کردن H3K4 و حفظ کروماتین فعال و قابل دسترس در همان ژن‌های هدف، با این فرآیند مقابله می‌کنند. تضاد بین این دو سیستم، که اغلب در عناصر تنظیمی مشخصی لنگر انداخته‌اند، حالت‌های سرکوب‌شده یا فعال خودتقویت‌کننده‌ای را ایجاد می‌کند که در طول تقسیم سلولی پایدار می‌مانند و حافظه الگوهای ژنی تکوینی را تعریف می‌کنند.

Clinical relevance

اجزای پلی‌کامب و تریتوراکس به طور مکرر در سرطان‌ها و سندرم‌های تکوینی تغییر یافته توصیف می‌شوند، به همین دلیل منطق طبیعی آن‌ها بخشی از آموزش بنیادی ژنتیک است؛ اجزای PRC2 نیز اهداف درمانی‌های تحقیقاتی هستند. این مدخل زیست‌شناسی آن‌ها را توضیح می‌دهد و منبعی برای توصیه‌های درمانی نیست.

History

ژن‌های پلی‌کامب و تریتوراکس از طریق ژنتیک دروزوفیلا به عنوان نگهدارنده‌های بیان ژن هومئوتیک شناسایی شدند: جهش‌های پلی‌کامب باعث تغییرات خلفی ناشی از از دست دادن سرکوب می‌شوند، و جهش‌های تریتوراکس باعث عکس آن، یعنی از دست دادن فعال‌سازی می‌شوند. بعدها نشان داده شد که این سیستم‌ها از طریق کروماتین عمل می‌کنند، با فعالیت متیل‌ترانسفرازی H3K27 توسط PRC2 و نقش خواندن-نوشتن زیرواحد EED آن که چگونگی انتشار سرکوب پلی‌کامب را روشن می‌کند، و کار موازی که ماشین‌آلات متیلاسیون H3K4 تریتوراکس را تعریف کرد.

Debates

چگونه پلی‌کامب به اهداف خود در پستانداران جذب می‌شود؟

در دروزوفیلا، عناصر پاسخ پلی‌کامب تعریف‌شده، کمپلکس‌ها را جذب می‌کنند، اما هدف‌گیری در پستانداران کمتر واضح است و به طور متغیر به جزایر CpG غیرمتیله، فاکتورهای رونویسی و RNA نسبت داده می‌شود، که منطق جذب را به عنوان یک سوال فعال باقی می‌گذارد.

Key figures

• Renato Paro
• Danny Reinberg
• Raphael Margueron
• Edith Heard
• Vincenzo Pirrotta

Seminal works

• margueron-reinberg-2011
• grossniklaus-paro-2014
• kouzarides-2007

Frequently asked questions

تفاوت بین پروتئین‌های پلی‌کامب و تریتوراکس چیست؟

پروتئین‌های گروه پلی‌کامب ژن‌ها را در حالت سرکوب‌شده پایدار نگه می‌دارند، در حالی که پروتئین‌های گروه تریتوراکس حالت فعال متضاد را حفظ می‌کنند؛ این دو با هم تصمیمات بیان ژنی تکوینی را در طول تقسیمات سلولی ثابت نگه می‌دارند.

چرا نشانگر H3K27me3 برای حافظه مهم است؟

PRC2 هم H3K27me3 را می‌نویسد و هم توسط آن تحریک می‌شود، بنابراین نشانگر سرکوب‌کننده می‌تواند گسترش یابد و پس از همانندسازی DNA بازسازی شود، که به یک حالت خاموش‌شده اجازه می‌دهد توسط سلول‌های دختری به ارث برده شود.