شناسایی اهداف دارویی

شناسایی اهداف دارویی اولین مرحله از کشف منطقی داروها است: انتخاب مولکول بیولوژیکی – اغلب پروتئینی مانند گیرنده، آنزیم یا کانال یونی – که انتظار می‌رود تعدیل آن اثر درمانی ایجاد کند. این مرحله به طور طبیعی با اعتبارسنجی هدف همراه است، که شواهدی را جمع‌آوری می‌کند مبنی بر اینکه درگیر کردن هدف انتخاب شده واقعاً بیماری را تغییر می‌دهد. از آنجا که هر مرحله بعدی بر این انتخاب بنا می‌شود، یک هدف ضعیف انتخاب شده یا کم اعتبار، علت اصلی شکست‌های بعدی است.

Definition

شناسایی هدف دارویی فرآیند انتخاب موجودیت بیولوژیکی، معمولاً یک پروتئین، است که تعدیل آن از نظر درمانی مفید فرض می‌شود؛ اعتبارسنجی هدف، جمع‌آوری شواهدی است که نشان می‌دهد تعدیل آن موجودیت، بیماری را طبق برنامه تغییر می‌دهد.

Scope

این موضوع به بررسی این می‌پردازد که چه چیزی یک مولکول را به یک هدف دارویی معتبر تبدیل می‌کند، مفهوم داروپذیری (druggability) و ژنوم داروپذیر، تمایز بین شناسایی و اعتبارسنجی یک هدف، و منابع شواهد (ژنتیکی، بیوشیمیایی، فارماکولوژیک) مورد استفاده برای حمایت از یک هدف. این یک مرجع درمانی است و راهنمایی بالینی یا تجویزی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه چیزی یک مولکول بیولوژیکی را به یک هدف قابل قبول و داروپذیر تبدیل می‌کند؟
• چگونه ارتباط یک هدف با بیماری برقرار و اعتبارسنجی می‌شود؟
• چند هدف مولکولی متمایز وجود دارد که داروهای موجود واقعاً بر روی آنها عمل می‌کنند؟
• چه شواهدی (ژنتیکی، شیمیایی، فنوتیپی) قبل از سرمایه‌گذاری در غربالگری، بهترین حمایت را از یک هدف ارائه می‌دهد؟

Key concepts

• داروپذیری (Druggability)
• ژنوم داروپذیر (Druggable genome)
• اعتبارسنجی هدف (Target validation)
• گیرنده‌ها، آنزیم‌ها، کانال‌های یونی و ناقل‌ها به عنوان اهداف
• اعتبارسنجی ژنتیکی و شیمیایی
• اثرات روی هدف (On-target) در مقابل اثرات خارج از هدف (off-target)

Key theories

ژنوم داروپذیر

تنها زیرمجموعه‌ای از محصولات ژنی انسانی دارای جایگاه‌های اتصال هستند که قادر به اتصال مولکول‌های کوچک شبه‌دارو با میل ترکیبی مفید می‌باشند؛ تخمین این زیرمجموعه 'داروپذیر' و همپوشانی آن با ژن‌های تعدیل‌کننده بیماری، چارچوبی را برای اهدافی که به طور واقع‌بینانه قابل پیگیری هستند، فراهم می‌کند.

Mechanisms

اهداف از منابع بسیاری نامزد می‌شوند: زیست‌شناسی بیماری، ارتباطات ژنتیکی، الگوهای بیان، و فارماکولوژی مشاهده شده. یک هدف کاندید برای داروپذیری – اینکه آیا دارای جایگاه اتصال (binding pocket) قادر به جای دادن یک مولکول شبه‌دارو است – و برای ارتباط علی آن با بیماری ارزیابی می‌شود. اعتبارسنجی شواهد همگرا را جمع‌آوری می‌کند: اختلال ژنتیکی (حذف ژن (knockout)، خاموش کردن ژن (knockdown))، تعدیل فارماکولوژیک با ترکیبات ابزاری، و اثبات اینکه درگیر کردن هدف، یک پیامد مرتبط با بیماری را تغییر می‌دهد. تحلیل‌های اهداف مولکولی داروهای تأیید شده نشان می‌دهد که فارماکوپه موجود در بازار بر تعداد نسبتاً کمی از اهداف متمایز عمل می‌کند، که هم انگیزه جستجو برای اهداف داروپذیر جدید را ایجاد می‌کند و هم انتظارات را در مورد تعداد اهداف موجود تعدیل می‌کند.

Clinical relevance

انتخاب هدف در نهایت مکانیسم مورد نظر یک دارو و بخش زیادی از انتخابی بودن و مشخصات عوارض جانبی آن را تعیین می‌کند، بنابراین درک شناسایی هدف به توضیح اینکه چرا دسته‌های داروها به این شکل عمل می‌کنند، کمک می‌کند. این مدخل آموزشی است و نحوه انتخاب اهداف را توصیف می‌کند؛ این راهنمایی برای تشخیص یا درمان نیست.

Evidence & guidelines

شواهد در اینجا بیشتر روش‌شناختی و تحلیلی است تا از کارآزمایی‌های بالینی. نقاط مرجع کلیدی شامل برآوردهای ژنوم داروپذیر و تعداد اهداف مولکولی متمایز داروهای تأیید شده، همراه با تحلیل‌های گذشته‌نگر از چگونگی مشارکت اهداف معتبر در داروهای موفق است.

History

قبل از اینکه زیست‌شناسی مولکولی پروتئین‌های خاص را قابل دسترس کند، داروها اغلب بدون یک هدف تعریف شده کشف می‌شدند. توالی‌یابی ژنوم انسان برآوردهای رسمی از تعداد محصولات ژنی که می‌توانند هدف دارو قرار گیرند را تحریک کرد، و مفهوم ژنوم داروپذیر هاپکینز و گروم در سال ۲۰۰۲، واژگانی را برای اولویت‌بندی اهداف به این حوزه داد. شمارش‌های بعدی اهداف داروهای موجود در بازار، درک این موضوع را که چقدر از این پتانسیل محقق شده است، بهبود بخشید.

Debates

چگونه اعتبارسنجی هدف به بهترین نحو انجام می‌شود؟

شواهد ژنتیکی، شیمیایی و فنوتیپی هر کدام محدودیت‌هایی دارند، و هدفی که با یک روش اعتبارسنجی شده است ممکن است هنگام تعدیل با یک دارو شکست بخورد؛ قدرت و ترکیب شواهد اعتبارسنجی مورد نیاز قبل از اختصاص منابع، یک قضاوت عملی باقی می‌ماند.

Key figures

• Andrew Hopkins
• Colin Groom
• John Overington

Seminal works

• hopkins-groom-2002
• overington-2006

Frequently asked questions

تفاوت بین شناسایی هدف و اعتبارسنجی هدف چیست؟

شناسایی، انتخاب مولکول بیولوژیکی برای عمل بر روی آن است؛ اعتبارسنجی، جمع‌آوری شواهدی است که نشان می‌دهد تعدیل آن مولکول واقعاً بیماری را آنطور که امید می‌رود تغییر می‌دهد.

«داروپذیر» بودن یک هدف به چه معناست؟

یک هدف داروپذیر دارای جایگاه اتصالی است که قادر به اتصال یک مولکول شبه‌دارو با میل ترکیبی کافی برای ایجاد یک اثر مفید است؛ همه پروتئین‌های مرتبط با بیماری به این معنا داروپذیر نیستند.