خطاهای مادرزادی متابولیسم
خطاهای مادرزادی متابولیسم اختلالات ارثی هستند که در آنها یک نقص ژنتیکی، آنزیم، ناقل یا کوفاکتور خاصی را در یک مسیر متابولیکی مختل میکند، به طوری که یک سوبسترا تجمع مییابد، یک محصول کمبود پیدا میکند، یا یک مسیر جایگزین فعال میشود. این اختلالات به صورت جداگانه نادر اما در مجموع قابل توجه هستند و طیف وسیعی از مسیرهای متابولیکی کربوهیدرات، اسید آمینه، اسید چرب، انرژی میتوکندریایی و بسیاری دیگر را در بر میگیرند و پلی بین بیوشیمی کلاسیک و ژنتیک بالینی ایجاد میکنند.
Definition
خطای مادرزادی متابولیسم یک اختلال ارثی است که معمولاً تکژنی است و در آن نقصی در یک آنزیم یا پروتئین ناقل، مسیر متابولیکی را مختل میکند و از طریق تجمع پیشساز سمی، کمبود یک محصول ضروری، یا اختلال در تولید انرژی، بیماری ایجاد میکند.
Scope
این بخش خواننده را با بیماریهای متابولیکی ارثی به عنوان یک گروه آشنا میکند: مفهوم یکپارچه مسیر مسدود شده، دستهبندیهای مکانیکی گسترده (نوع مسمومیت، نوع کمبود انرژی، و اختلالات ذخیرهسازی/مولکولهای پیچیده)، و نقش غربالگری نوزادان در جمعیت. خانوادههای بیماریهای جزئیتر - بیماریهای ذخیره گلیکوژن، سیتوپاتیهای میتوکندریایی، آمینواسیدوپاتیها و اسیدمیهای آلی، اختلالات اکسیداسیون اسید چرب، و اختلالات چرخه اوره - در موضوعات فرعی مورد بررسی قرار میگیرند. این یک مرور کلی مرجع است، نه یک منبع مدیریت بالینی.
Sub-topics
Key concepts
- کمبود آنزیم یا ناقل در یک مسیر تعریف شده
- تجمع سوبسترا در مقابل کمبود محصول
- اختلالات نوع مسمومیت
- اختلالات کمبود انرژی (میتوکندریایی)
- اختلالات ذخیرهسازی و مولکولهای پیچیده
- الگوهای توارث اتوزومال مغلوب و سایر الگوها
- غربالگری نوزادان با طیفسنجی جرمی متوالی
- تجزیه متابولیکی حاد
Mechanisms
یک واریانت بیماریزا فعالیت یک آنزیم، کوفاکتور یا ناقل خاص را کاهش میدهد، بنابراین جریان از طریق مسیر آن مختل میشود. پیامدهای بالینی از محل انسداد ناشی میشوند: سوبسترای بالادستی یا محصولات جانبی آن ممکن است تا سطوح سمی تجمع یابند (الگوی مسمومیت که در بسیاری از آمینواسیدوپاتیها، اسیدمیهای آلی و اختلالات چرخه اوره دیده میشود)، یک محصول پاییندستی ممکن است کمبود داشته باشد، یا سلول ممکن است در تولید یا استفاده از انرژی شکست بخورد (الگو در اختلالات میتوکندریایی و اکسیداسیون اسید چرب). یک طرح سازماندهی مفید این شرایط را به اختلالات مسمومیت با مولکولهای کوچک، اختلالات متابولیسم انرژی، و اختلالات مولکولهای پیچیده گروهبندی میکند. از آنجا که بسیاری از مسیرها در واسطههای مشترک همگرا میشوند، نشانگرهای بیوشیمیایی مانند اسیدهای آمینه پلاسما، اسیدهای آلی ادرار، و پروفایلهای آسیلکارنیتین امکان غربالگری و اولویتبندی کل دستهها را فراهم میکنند.
Clinical relevance
خطاهای مادرزادی متابولیسم نشان میدهند که چگونه یک نقص ژنی واحد میتواند بیوشیمی را در سطح کل ارگانیسم مختل کند، و چگونه استدلال بیوشیمیایی زیربنای تشخیص است. شناخت دستههای گسترده توضیح میدهد که چرا غربالگری نوزادان در جمعیت چندین مورد از این شرایط را قبل از ظهور علائم هدف قرار میدهد. این مدخل چشمانداز مفهومی و نحوه سازماندهی شواهد و غربالگری را توصیف میکند؛ این مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
Epidemiology
هر اختلال به صورت جداگانه نادر است، اما به عنوان یک گروه، خطاهای مادرزادی متابولیسم بخش قابل توجهی از نوزادان را تحت تأثیر قرار میدهند؛ برنامههای غربالگری گسترده با استفاده از طیفسنجی جرمی متوالی اکنون دهها بیماری را از یک لکه خون خشک شده تشخیص میدهند، و مطالعات جمعیتی مانند گروه نوزادان ویلکن و همکارانش، چگونگی تغییر تشخیص و نتایج را توسط غربالگری کمیسازی کردهاند.
History
آرچیبالد گارود عبارت خطاهای مادرزادی متابولیسم را در سخنرانیهای کرونیان خود در اوایل قرن بیستم معرفی کرد و پیشنهاد داد که شرایطی مانند آلکاپتونوری نشاندهنده انسدادهای ارثی در مسیرهای شیمیایی هستند - ایدهای که مفهوم یک ژن یک آنزیم را پیشبینی میکرد. در طول قرن بیستم، پیشرفتها در آنزیمولوژی، کروماتوگرافی و طیفسنجی جرمی کاتالوگ اختلالات شناخته شده را گسترش داد، و معرفی غربالگری نوزادان، که بعدها با طیفسنجی جرمی متوالی گسترش یافت، بسیاری از این شرایط را از تشخیص بالینی دیرهنگام به تشخیص پیشعلامتی منتقل کرد.
Key figures
- Archibald Garrod
- Jean-Marie Saudubray
- Bridget Wilcken
- Nenad Blau
Related topics
Seminal works
- garrod-1908
- wilcken-2003
- saudubray-2016
Frequently asked questions
- خطای مادرزادی متابولیسم به چه معناست؟
- این یک اختلال ارثی است که در آن یک نقص ژنتیکی، آنزیم، کوفاکتور یا ناقل را در یک مسیر متابولیکی مختل میکند، به طوری که یک ماده تجمع مییابد، یک محصول ضروری کمبود پیدا میکند، یا سلول نمیتواند انرژی را به طور طبیعی تولید کند.
- چرا بسیاری از این اختلالات در غربالگری نوزادان گنجانده شدهاند؟
- بسیاری از خطاهای مادرزادی متابولیسم قبل از آشکار شدن علائم، آسیبهای برگشتناپذیری ایجاد میکنند، اما نشانههای بیوشیمیایی قابل تشخیصی از خود بر جای میگذارند. طیفسنجی جرمی متوالی میتواند بسیاری از این نشانگرها را از یک لکه خون خشک شده اندازهگیری کند و امکان شناسایی چندین اختلال را بلافاصله پس از تولد فراهم میکند.