متابولیسم اجسام کتونی

اجسام کتونی (استواستات، بتا-هیدروکسی‌بوتیرات و استون) سوخت‌های محلول در آبی هستند که توسط کبد از استیل-کوآ ساخته می‌شوند، زمانی که اکسیداسیون اسید چرب بالا و کربوهیدرات کمیاب است. آن‌ها به مغز، قلب و ماهیچه‌های اسکلتی صادر می‌شوند، جایی که برای تولید انرژی دوباره به استیل-کوآ تبدیل می‌شوند و به بدن اجازه می‌دهند تا در طول ناشتایی، ورزش طولانی‌مدت و دوره نوزادی، گلوکز را ذخیره کند.

Definition

متابولیسم اجسام کتونی شامل کتوزنز، مسیر میتوکندریایی کبدی که استیل-کوآ را به استواستات و بتا-هیدروکسی‌بوتیرات متراکم می‌کند (با HMG-CoA سنتاز به عنوان آنزیم کنترل‌کننده)، و کتولیز، مسیر خارج کبدی که این اجسام را برای اکسیداسیون در چرخه اسید سیتریک به استیل-کوآ فعال می‌کند، می‌شود.

Scope

این مدخل به کتوزنز کبدی از استیل-کوآ، کتولیز محیطی، شرایط هورمونی و متابولیکی که تولید کتون را فعال می‌کنند، و نقش نوظهور بتا-هیدروکسی‌بوتیرات به عنوان یک مولکول سیگنال‌دهنده می‌پردازد. این مدخل کتوز فیزیولوژیک را از کتواسیدوز پاتولوژیک در سطح مفهومی متمایز می‌کند. این یک مرجع بیوشیمیایی است و راهنمایی در مورد مدیریت کتواسیدوز یا رژیم‌های کتوژنیک ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• تحت چه شرایط متابولیکی کبد اجسام کتونی تولید می‌کند؟
• آنزیم کنترل‌کننده کتوزنز چیست؟
• چرا کبد می‌تواند اجسام کتونی را بسازد اما از آنها استفاده نکند؟
• بافت‌های محیطی چگونه اجسام کتونی را دوباره به سوخت قابل استفاده تبدیل می‌کنند؟

Key concepts

• استواستات، بتا-هیدروکسی‌بوتیرات و استون
• HMG-CoA سنتاز (میتوکندریایی، کنترل‌کننده سرعت برای کتوزنز)
• کتوزنز در میتوکندری کبد
• کتولیز و نقش SCOT (تیوفوراز)
• ذخیره گلوکز در طول ناشتایی
• کتوز فیزیولوژیک در مقابل کتواسیدوز دیابتی
• سیگنال‌دهی بتا-هیدروکسی‌بوتیرات

Key theories

کتوزنز به عنوان سرریز اکسیداسیون اسید چرب کبدی

هنگامی که ناشتایی منجر به نرخ‌های بالای بتا-اکسیداسیون کبدی می‌شود و اگزالواستات به گلوکونئوژنز منحرف می‌شود، استیل-کوآ فراتر از ظرفیت چرخه اسید سیتریک تجمع می‌یابد و به اجسام کتونی هدایت می‌شود، بنابراین کتوزنز همان سیگنال‌های تنظیمی (مالونیل-کوآ پایین، شار اسید چرب بالا) را دنبال می‌کند که اکسیداسیون را کنترل می‌کنند.

بتا-هیدروکسی‌بوتیرات به عنوان یک متابولیت سیگنال‌دهنده

فراتر از نقش خود به عنوان سوخت، بتا-هیدروکسی‌بوتیرات به عنوان یک مهارکننده درون‌زا برای هیستون داستیلازهای کلاس I و به عنوان یک لیگاند برای گیرنده‌های خاص عمل می‌کند و وضعیت متابولیکی ناشتایی را به تغییرات در بیان ژن و سیگنال‌دهی مرتبط می‌کند.

Mechanisms

در طول ناشتایی یا محدودیت کربوهیدرات، انسولین پایین و گلوکاگون بالا، لیپولیز چربی و اکسیداسیون اسید چرب کبدی را افزایش می‌دهند و استیل-کوآ میتوکندریایی را بالا می‌برند. از آنجا که اگزالواستات توسط گلوکونئوژنز مصرف می‌شود، همه استیل-کوآ نمی‌تواند وارد چرخه اسید سیتریک شود، بنابراین دو استیل-کوآ به استواستیل-کوآ متراکم می‌شوند، که HMG-CoA سنتاز میتوکندریایی (مرحله کنترل‌کننده) آن را به HMG-CoA تبدیل می‌کند؛ سپس HMG-CoA لیاز استواستات را آزاد می‌کند، که به طور برگشت‌پذیر به بتا-هیدروکسی‌بوتیرات کاهش می‌یابد یا به طور خودبه‌خودی به استون دکربوکسیله می‌شود. این اجسام کتونی وارد خون شده و توسط بافت‌های خارج کبدی جذب می‌شوند، جایی که بتا-هیدروکسی‌بوتیرات دوباره به استواستات اکسید می‌شود، توسط سوکسینیل-کوآ:3-کتواسید کوآ ترانسفراز (SCOT) به استواستیل-کوآ فعال می‌شود، و برای اکسیداسیون به دو استیل-کوآ تقسیم می‌شود. کبد نمی‌تواند از اجسام کتونی برای انرژی استفاده کند زیرا فاقد SCOT است و این اطمینان را می‌دهد که کبد یک صادرکننده خالص باقی می‌ماند.

Clinical relevance

متابولیسم اجسام کتونی توضیح می‌دهد که چگونه مغز در طول ناشتایی طولانی‌مدت سوخت‌رسانی می‌شود، اساس کتوز تغذیه‌ای، و در نهایت پاتولوژیک، تولید کنترل‌نشده کتون در کتواسیدوز دیابتی زمانی که انسولین وجود ندارد. این مدخل فیزیولوژی و بیوشیمی طبیعی را برای مرجع و آموزش ارائه می‌دهد و مبنایی برای تشخیص یا مدیریت کتواسیدوز یا تجویز رژیم‌های غذایی نیست.

History

اجسام کتونی برای مدت طولانی عمدتاً به عنوان محصولات جانبی سمی در دیابت در نظر گرفته می‌شدند، اما فیزیولوژی اواسط قرن بیستم، از جمله کارهای کربس و ویلیامسون، آنها را به عنوان سوخت‌های تنفسی طبیعی و مهم، به ویژه برای مغز در طول گرسنگی، همانطور که مطالعات ناشتایی کاهیل نشان داد، تثبیت کرد. مک‌گاری و فاستر کتوزنز را در طرح تنظیم‌کننده گسترده‌تر اکسیداسیون اسید چرب کبدی ادغام کردند، و کارهای اخیر نقش‌های بتا-هیدروکسی‌بوتیرات را به عنوان یک مولکول سیگنال‌دهنده آشکار کرده است.

Key figures

• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• Dennis Williamson
• Hans Krebs

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• robinson-williamson-1980
• puchalska-crawford-2017

Frequently asked questions

چرا کبد می‌تواند اجسام کتونی را بسازد اما از آنها استفاده نکند؟

کبد فاقد آنزیم سوکسینیل-کوآ:3-کتواسید کوآ ترانسفراز (SCOT) است که برای فعال‌سازی مجدد استواستات به استواستیل-کوآ لازم است، بنابراین اجسام کتونی را به جای اکسیداسیون خود، به بافت‌های دیگر صادر می‌کند.

آیا تولید اجسام کتونی طبیعی است یا نشانه بیماری؟

کتوزنز متوسط یک پاسخ فیزیولوژیکی طبیعی به ناشتایی، ورزش طولانی‌مدت یا مصرف کم کربوهیدرات است؛ تنها زمانی که تولید کتون کنترل‌نشده باشد، مانند کمبود انسولین، می‌تواند به کتواسیدوز مضر پیشرفت کند.