سنتز اسید چرب و لیپید

سنتز اسید چرب، یا لیپوژنز د نوو (de novo lipogenesis)، مسیر آنابولیک سیتوزولی است که اسیدهای چرب بلندزنجیر را از استیل-کوآ (acetyl-CoA) می‌سازد و از NADPH به عنوان قدرت کاهنده استفاده می‌کند. سپس اسیدهای چرب به گلیسرول استریفیه می‌شوند تا تری‌اسیل‌گلیسرول‌ها (triacylglycerols) و فسفولیپیدها (phospholipids) را تشکیل دهند که بدن برای انرژی ذخیره می‌کند و برای ساخت غشاها استفاده می‌کند؛ این مسیر در کبد و بافت چربی در حالت سیری و غنی از انسولین بیشترین فعالیت را دارد.

Definition

سنتز اسید چرب، مسیر کاهشی و سیتوزولی است که در آن استیل-کوآ ابتدا توسط استیل-کوآ کربوکسیلاز (acetyl-CoA carboxylase) به مالونیل-کوآ کربوکسیله می‌شود و سپس توسط اسید چرب سنتاز چندکاره (multifunctional fatty acid synthase) به یک اسید چرب اشباع بلندزنجیر (معمولاً پالمیتات) مونتاژ می‌شود و NADPH مصرف می‌کند؛ محصولات به گلیسرول-۳-فسفات استریفیه می‌شوند تا تری‌اسیل‌گلیسرول‌ها و سایر لیپیدهای پیچیده را تشکیل دهند.

Scope

این مدخل کربوکسیلاسیون متعهدانه استیل-کوآ به مالونیل-کوآ (malonyl-CoA)، شیمی تکراری طویل‌سازی زنجیره توسط اسید چرب سنتاز (fatty acid synthase)، تأمین بلوک‌های سازنده و NADPH، مونتاژ بعدی تری‌اسیل‌گلیسرول‌ها، و کنترل رونویسی و آلوستریک مسیر را پوشش می‌دهد. این یک مرجع بیوشیمیایی است و به مدیریت بیماری‌های متابولیک نمی‌پردازد.

Core questions

• کدام واکنش کربن را به سنتز اسید چرب متعهد می‌کند و چگونه تنظیم می‌شود؟
• اسید چرب سنتاز چگونه یک زنجیره را دو کربن در هر بار طویل می‌کند؟
• استیل-کوآ و NADPH برای سنتز از کجا می‌آیند؟
• لیپوژنز چگونه در حالت سیری روشن و در طول ناشتایی خاموش می‌شود؟

Key concepts

• استیل-کوآ کربوکسیلاز و مالونیل-کوآ
• اسید چرب سنتاز (FAS) و پروتئین حامل آسیل
• تأمین NADPH از مسیر پنتوز فسفات و آنزیم مالیک
• شاتل سیترات برای استیل-کوآ سیتوزولی
• مونتاژ تری‌اسیل‌گلیسرول و فسفولیپید
• SREBP-1c و سیگنالینگ انسولین
• طویل‌سازی و غیراشباع‌سازی زنجیره

Key theories

استیل-کوآ کربوکسیلاز به عنوان مرحله متعهد و تنظیم‌شده

استیل-کوآ کربوکسیلاز تشکیل برگشت‌ناپذیر و محدودکننده سرعت مالونیل-کوآ را کاتالیز می‌کند و توسط فعال‌سازی سیترات، مهار آسیل-کوآ بلندزنجیر، و فسفوریلاسیون غیرفعال‌کننده توسط پروتئین کیناز فعال شده با AMP کنترل می‌شود، که آن را به سوئیچ اصلی برای لیپوژنز تبدیل می‌کند.

برنامه رونویسی هدایت‌شده توسط SREBP

انسولین و در دسترس بودن بالای کربوهیدرات، پروتئین متصل شونده به عنصر تنظیمی استرول-۱c (sterol regulatory element-binding protein-1c) را فعال می‌کنند، که آنزیم‌های سنتز اسید چرب را به صورت رونویسی القا می‌کند و مسیر را با وضعیت تغذیه‌ای هماهنگ می‌سازد.

Mechanisms

استیل-کوآ سیتوزولی، که از طریق شاتل سیترات (citrate shuttle) از میتوکندری صادر می‌شود، در مرحله متعهدانه توسط استیل-کوآ کربوکسیلاز به مالونیل-کوآ کربوکسیله می‌شود. سپس اسید چرب سنتاز، یک آنزیم بزرگ چندکاره، دوره‌های مکرر تراکم، کاهش، دهیدراسیون و کاهش دوم را انجام می‌دهد که هر کدام یک واحد دو کربنی اضافه کرده و دو NADPH مصرف می‌کنند تا پالمیتات (۱۶ کربن) آزاد شود. NADPH عمدتاً توسط مسیر پنتوز فسفات (pentose phosphate pathway) و آنزیم مالیک (malic enzyme) تأمین می‌شود. پالمیتات می‌تواند بیشتر طویل و غیراشباع شود، سپس به گلیسرول-۳-فسفات استریفیه شود تا تری‌اسیل‌گلیسرول‌ها برای ذخیره یا فسفولیپیدها برای غشاها ساخته شوند. این مسیر به طور متقابل با اکسیداسیون مرتبط است زیرا مالونیل-کوآ تولید شده توسط آن CPT1 را مهار می‌کند، و به طور حاد توسط پروتئین کیناز فعال شده با AMP (AMP-activated protein kinase) و در بلندمدت توسط برنامه رونویسی SREBP-1c وابسته به انسولین تنظیم می‌شود.

Clinical relevance

لیپوژنز د نوو (De novo lipogenesis) در نحوه تبدیل کربوهیدرات اضافی رژیم غذایی به چربی ذخیره شده در بدن نقش محوری دارد و در زمینه کبد چرب، چاقی و اثرات متابولیک انسولین مورد مطالعه قرار می‌گیرد. این مدخل مسیر بیوسنتزی طبیعی و تنظیم آن را برای مرجع و آموزش توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های بالینی نیست.

History

کشف سنتز اسید چرب در دهه‌های ۱۹۵۰ و ۱۹۶۰، شامل کشف استیل-کوآ کربوکسیلاز و مسیر مالونیل-کوآ توسط صالح وکیل و شناسایی پروتئین حامل آسیل (acyl carrier protein) توسط واگلوس، نشان داد که سنتز از نظر شیمیایی با معکوس بتا-اکسیداسیون (beta-oxidation) متفاوت است. شناسایی بعدی SREBP-1c توسط گلدشتاین، براون و هورتون چگونگی هدایت رونویسی برنامه لیپوژنیک توسط انسولین و وضعیت مواد مغذی را روشن کرد.

Key figures

• Salih Wakil
• Feodor Lynen
• P. Roy Vagelos
• Jay Horton

Seminal works

• wakil-2009
• horton-2002

Frequently asked questions

آیا سنتز اسید چرب صرفاً معکوس بتا-اکسیداسیون است؟

خیر. اگرچه هر دو واحد دو کربنی را اضافه یا حذف می‌کنند، سنتز در سیتوزول بر روی اسید چرب سنتاز با استفاده از مالونیل-کوآ و NADPH رخ می‌دهد، در حالی که اکسیداسیون در میتوکندری با آنزیم‌های جداگانه با استفاده از NAD+ و FAD اتفاق می‌افتد؛ مجزا نگه داشتن آنها امکان تنظیم مستقل را فراهم می‌کند.

کربن برای اسیدهای چرب جدید از کجا می‌آید؟

عمدتاً از استیل-کوآ مشتق شده از گلوکز و سایر سوخت‌ها، که به صورت سیترات به سیتوزول صادر می‌شود؛ به همین دلیل است که کربوهیدرات اضافی رژیم غذایی می‌تواند از طریق لیپوژنز د نوو (de novo lipogenesis) به چربی تبدیل شود.