اختلالات ژنتیکی و آسیب‌شناسی تکوینی

اختلالات ژنتیکی و آسیب‌شناسی تکوینی، حوزه‌ای از آسیب‌شناسی عمومی است که به بیماری‌های ناشی از تغییرات در ژنوم یا اختلالات در تکوین جنینی و رویانی می‌پردازد. این حوزه شامل ناهنجاری‌های کروموزومی کامل و ساختاری، اختلالات تک‌ژنی (مندلی) و میتوکندریایی، شرایط چندعاملی که در آن‌ها استعداد ارثی با محیط تعامل دارد، نقایص مادرزادی ساختاری، و مکانیسم‌های اپی‌ژنتیکی است که بیان ژن را بدون تغییر توالی DNA تنظیم می‌کنند.

Definition

آسیب‌شناسی ژنتیکی و تکوینی به مطالعه مکانیسم‌هایی می‌پردازد که از طریق آن‌ها تغییرات ارثی یا اکتسابی در ژنوم، و اختلالات در تکوین طبیعی، منجر به بیماری‌های ساختاری و عملکردی می‌شوند؛ از آنوپلوئیدی کروموزومی و جهش‌های تک‌ژنی گرفته تا استعداد پلی‌ژنیک و اختلال تنظیم اپی‌ژنتیکی.

Scope

این حوزه خواننده را در پنج موضوع راهنمایی می‌کند: ناهنجاری‌های کروموزومی، بیماری‌های ژنتیکی تک‌ژنی، ناهنجاری‌ها و نقایص مادرزادی، مبنای ژنتیکی استعداد بیماری، و اپی‌ژنتیک و تنظیم ژن در بیماری. این مطلب به عنوان یک نقشه مرجع از چگونگی ایجاد یا مستعد کردن بیماری توسط مکانیسم‌های ژنتیکی و تکوینی تدوین شده است، نه به عنوان راهنمایی برای تشخیص، مشاوره یا درمان هیچ فرد خاصی.

Sub-topics

• ناهنجاری‌های کروموزومی
• ناهنجاری‌های مادرزادی و نقایص هنگام تولد
• اپی‌ژنتیک و تنظیم ژن در بیماری
• مبنای ژنتیکی استعداد ابتلا به بیماری
• بیماری‌های ژنتیکی تک‌ژنی

Core questions

• چگونه تغییرات در مقیاس‌های مختلف ژنوم — کروموزوم‌های کامل، بازآرایی‌های ساختاری، ژن‌های منفرد، و نشانگرهای اپی‌ژنتیکی — به فنوتیپ‌های بیماری تبدیل می‌شوند؟
• چرا برخی اختلالات با الگوهای مندلی ساده به ارث می‌رسند در حالی که بیشتر بیماری‌های شایع چندعاملی هستند؟
• چگونه اختلالات تکوین جنینی و رویانی ناهنجاری‌های مادرزادی را ایجاد می‌کنند؟
• چه چیزی تغییر ژنتیکی ارثی (ژرم‌لاین) را از تغییر ژنتیکی اکتسابی (سوماتیک) در بیماری متمایز می‌کند؟

Key concepts

• جهش ژرم‌لاین در مقابل جهش سوماتیک
• اختلالات کروموزومی در مقابل تک‌ژنی در مقابل چندعاملی
• رابطه ژنوتیپ-فنوتیپ
• نفوذپذیری و بیان‌پذیری
• تعامل ژن-محیط
• تنظیم اپی‌ژنتیکی بیان ژن
• اختلال تکوینی و ناهنجاری

Mechanisms

بیماری در این حوزه در چندین مقیاس منشأ می‌گیرد. خطاهای تفکیک کروموزومی در میوز، آنوپلوئیدی‌ها را ایجاد می‌کنند؛ بازآرایی‌های ساختاری، قطعات ژنومی را حذف، تکثیر یا جابجا می‌کنند. جهش‌ها در ژن‌های منفرد — ارثی یا ایجاد شده به صورت د نوو (de novo) — عملکرد پروتئین را مختل کرده و باعث اختلالات مندلی می‌شوند. برای بیماری‌های شایع، بسیاری از واریانت‌های با اثر کوچک با مواجهه‌های محیطی ترکیب می‌شوند تا استعداد را شکل دهند، معماری‌ای که توسط مطالعات هم‌خوانی سراسر ژنوم و بحث وراثت‌پذیری گمشده برجسته شده است. اختلالات برنامه‌های به شدت تنظیم‌شده تکوین جنینی، ناهنجاری‌های مادرزادی را ایجاد می‌کنند، و نشانگرهای اپی‌ژنتیکی برگشت‌پذیر (متیلاسیون DNA، تغییر هیستون) بیان ژن را تغییر می‌دهند و ممکن است در بیماری دچار اختلال تنظیم شوند.

Clinical relevance

درک مکانیسم‌های ژنتیکی و تکوینی، زیربنای چگونگی طبقه‌بندی بیماری‌های ارثی توسط پزشکی آزمایشگاهی و آسیب‌شناسی، تفسیر آزمایش‌های سیتوژنتیک و مولکولی، و استدلال در مورد عود و استعداد است. این مدخل مکانیسم‌ها و مفاهیم را برای آشنایی توصیف می‌کند؛ مبنایی برای تشخیص فردی، مشاوره ژنتیک یا تصمیمات درمانی نیست.

Epidemiology

در مجموع، اختلالات ژنتیکی و مادرزادی سهم عمده‌ای در موربیدیتی دوران کودکی، از دست دادن بارداری و ناتوانی مادام‌العمر دارند، و استعداد ارثی تقریباً به تمام بیماری‌های شایع بزرگسالان کمک می‌کند. فراوانی‌های خاص بر اساس اختلال و جمعیت بسیار متفاوت است و در مدخل‌های موضوعی جداگانه پوشش داده شده است.

History

این رشته از مفهوم خطاهای مادرزادی متابولیسم گارد (Garrod) در اوایل قرن بیستم و قوانین وراثت مندل، از طریق تأسیس سیتوژنتیک انسانی در اواخر دهه ۱۹۵۰، فهرست‌بندی اختلالات مندلی توسط مک‌کوزیک (McKusick) (OMIM)، و عصر مولکولی و ژنومی نقشه‌برداری ژن، مطالعات هم‌خوانی سراسر ژنوم، و توالی‌یابی با توان بالا که هم بیماری‌های نادر و هم شایع را از نظر ژنتیکی بازتعریف کرد، رشد کرد.

Key figures

• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Teri Manolio
• Evan Eichler

Seminal works

• manolio-2009
• eichler-2019
• veltman-2012

Frequently asked questions

تفاوت بین اختلال ژنتیکی و اختلال مادرزادی چیست؟

اختلال ژنتیکی ناشی از تغییر در ژنوم است و ممکن است در بدو تولد وجود داشته باشد یا نداشته باشد، در حالی که اختلال مادرزادی هر وضعیتی است که در بدو تولد وجود دارد و ممکن است علت ژنتیکی، محیطی یا تکوینی ناشناخته داشته باشد. این دو دسته هم‌پوشانی دارند اما یکسان نیستند.

آیا همه اختلالات ژنتیکی ارثی هستند؟

خیر. برخی از جهش‌های جدید (د نوو) که در هیچ یک از والدین وجود ندارند، ناشی می‌شوند، و جهش‌های سوماتیک اکتسابی پس از لقاح نیز می‌توانند بدون اینکه به ارث برده شوند، باعث بیماری شوند.