افزاینده‌ها (Enhancers)، کاهنده‌ها (Silencers) و تنظیم از راه دور

ژن‌های یوکاریوتی نه تنها توسط پروموترهای مجاور خود، بلکه توسط عناصر DNA تنظیمی دوردست کنترل می‌شوند — افزاینده‌ها که رونویسی را افزایش می‌دهند و کاهنده‌ها که آن را سرکوب می‌کنند — که می‌توانند در فواصل ژنومی بزرگ عمل کنند. این عناصر با اتصال به فاکتورهای رونویسی و حلقه‌زنی فیزیکی به پروموترهای هدف خود، سیگنال‌هایی را که زمان و مکان بیان یک ژن را مشخص می‌کنند، یکپارچه می‌سازند.

Definition

افزاینده‌ها و کاهنده‌ها عناصر DNA تنظیم‌کننده سیس (cis-regulatory) هستند که به ترتیب، رونویسی ژن‌های هدف را از راه دور و عمدتاً مستقل از موقعیت یا جهت خود، با اتصال به پروتئین‌های تنظیمی و تماس با پروموتر از طریق حلقه‌زنی کروماتین، افزایش یا کاهش می‌دهند.

Scope

این موضوع به بررسی ویژگی‌های تعریف‌کننده افزاینده‌ها و کاهنده‌ها، ماهیت مستقل از موقعیت و جهت فعالیت افزاینده، مکانیسم حلقه‌زنی که توسط آن عناصر دوردست با پروموترها تماس برقرار می‌کنند، مفهوم فوق‌افزاینده‌ها در ژن‌های هویت سلولی، و نقش عایق‌ها در محدود کردن دامنه‌های تنظیمی می‌پردازد. این یک موضوع مولکولی مکانیکی است و نه راهنمایی بالینی.

Core questions

• چگونه یک عنصر تنظیمی می‌تواند ژنی را که در فاصله دوری روی کروموزوم قرار دارد، کنترل کند؟
• چه چیزی یک افزاینده را از یک پروموتر، و یک افزاینده را از یک کاهنده متمایز می‌کند؟
• چگونه جفت‌شدن صحیح افزاینده-پروموتر حاصل و محدود می‌شود؟
• چرا برخی ژن‌ها توسط خوشه‌هایی از افزاینده‌ها (فوق‌افزاینده‌ها) کنترل می‌شوند؟

Key concepts

• افزاینده‌ها و کاهنده‌ها
• عملکرد مستقل از موقعیت و جهت
• جایگاه‌های اتصال فاکتور رونویسی
• حلقه‌زنی افزاینده-پروموتر
• فوق‌افزاینده‌ها
• عایق‌ها و مرزهای توپولوژیکی
• تنظیم ژن خاص بافت

Key theories

فعال‌سازی از طریق جذب با حلقه‌زنی

تصور می‌شود افزاینده‌های دوردست با اتصال به فاکتورهای رونویسی عمل می‌کنند که کمک‌فعال‌کننده‌ها و ماشین رونویسی را به پروموتر جذب می‌کنند، که از طریق حلقه‌زنی کروماتین به نزدیکی یکدیگر آورده می‌شوند و اصل جذب را به کنترل از راه دور گسترش می‌دهند.

Mechanisms

افزاینده‌ها قطعاتی از DNA هستند که حاوی جایگاه‌های اتصال خوشه‌ای برای فاکتورهای رونویسی می‌باشند؛ پس از اتصال، این فاکتورها کمپلکس‌های کمک‌فعال‌کننده و تغییردهنده‌های کروماتین را جذب می‌کنند و افزاینده از طریق حلقه‌زنی کروماتین واسط، با پروموتر هدف خود تماس فیزیکی برقرار می‌کند. این حلقه‌زنی توضیح می‌دهد که چگونه یک عنصر می‌تواند در فواصل ده‌ها یا صدها کیلوباز و عمدتاً مستقل از جهت خود عمل کند. کاهنده‌ها به طور مشابه عمل می‌کنند اما فاکتورهای سرکوب‌کننده را جذب می‌کنند. برخی از ژن‌هایی که هویت سلولی را تعریف می‌کنند، توسط خوشه‌های متراکم از افزاینده‌ها، که فوق‌افزاینده (super-enhancers) نامیده می‌شوند، کنترل می‌شوند که با خروجی رونویسی بسیار بالا و حساسیت به اختلال مرتبط هستند. عناصر عایق (insulator) و مرزهای دامنه توپولوژیکی (topological domain boundaries) محدود می‌کنند که کدام افزاینده‌ها می‌توانند به کدام پروموترها برسند و به جلوگیری از فعال‌سازی نامناسب ژن‌های همسایه کمک می‌کنند. نقشه‌برداری سراسری ژنوم از اتصال فاکتورها و نشانگرهای کروماتین اکنون امکان پیش‌بینی افزاینده‌ها را در سراسر ژنوم فراهم می‌کند.

Clinical relevance

واریانت‌ها و بازآرایی‌هایی که افزاینده‌ها و کاهنده‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهند، می‌توانند ژن‌ها را به اشتباه تنظیم کرده و به اختلالات رشدی و سرطان کمک کنند، و زیست‌شناسی فوق‌افزاینده‌ها چگونگی پایداری برنامه‌های هویت سلولی را روشن می‌سازد. این مدخل یک پیش‌زمینه آموزشی است و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

History

افزاینده‌ها برای اولین بار در اوایل دهه ۱۹۸۰ به عنوان توالی‌های ویروسی و سلولی تعریف شدند که رونویسی را بدون توجه به موقعیت یا جهت افزایش می‌دادند. دیدگاه جذب برای فعال‌سازی و اثبات حلقه‌زنی کروماتین نشان داد که چگونه عناصر دوردست به پروموترها می‌رسند؛ بررسی‌های بولگر و گروداین (Bulger and Groudine) (۲۰۱۱) و شلیووا و همکاران (Shlyueva and colleagues) (۲۰۱۴) ویژگی‌های افزاینده و شناسایی سراسری ژنوم را ترکیب کردند، و هنیس و همکاران (Hnisz and colleagues) (۲۰۱۳) مفهوم فوق‌افزاینده را برای ژن‌های هویت سلولی و بیماری معرفی کردند.

Debates

آیا «فوق‌افزاینده‌ها» یک طبقه عملکردی متمایز هستند یا یک حد کمی؟

اینکه آیا فوق‌افزاینده‌ها یک موجودیت تنظیمی کیفی متمایز را نشان می‌دهند یا صرفاً انتهای پرمشغله یک پیوستار از افزاینده‌های معمولی هستند، مورد بحث است، با پیامدهایی برای نحوه اندازه‌گیری و تفسیر فعالیت افزاینده.

Key figures

• Mark Ptashne
• Mark Groudine
• Richard Young
• Alexander Stark

Seminal works

• bulger-groudine-2011
• hnisz-2013
• shlyueva-2014

Frequently asked questions

چگونه یک افزاینده می‌تواند ژنی را که در فاصله دوری روی DNA قرار دارد، تنظیم کند؟

کروماتین بین افزاینده و پروموتر هدف آن حلقه‌زنی می‌کند و این دو را به نزدیکی فیزیکی می‌آورد تا فاکتورهای متصل به افزاینده بتوانند روی پروموتر عمل کنند.

تفاوت بین افزاینده و پروموتر چیست؟

پروموتر محلی است که رونویسی در آن آغاز می‌شود، بلافاصله بالادست یک ژن؛ افزاینده یک عنصر دوردست است که رونویسی را از یک پروموتر افزایش می‌دهد و می‌تواند در فواصل طولانی و در هر دو جهت عمل کند.