تقویتکنندهها و خاموشکنندههای تکوینی
تقویتکنندهها (Enhancers) و خاموشکنندهها (Silencers) عناصر تنظیمی DNA دوردست هستند که به ترتیب رونویسی ژنهای هدف خود را افزایش و کاهش میدهند و سوئیچهای اصلی هستند که از طریق آنها برنامههای تکوینی اجرا میشوند. در طول تمایز، تقویتکنندهها به طور انتخابی فعال یا غیرفعال میشوند و خاموشکنندهها سرکوب را اعمال میکنند، به طوری که یک ژنوم واحد، برنامههای بیانی متفاوتی را در ردههای سلولی مختلف هدایت میکند. وضعیت فعالیت آنها توسط نشانگرهای کروماتینی مشخص خوانده میشود و چشمانداز تنظیمی یک سلول را قابل مشاهده میسازد.
Definition
تقویتکنندهها و خاموشکنندههای تکوینی، عناصر تنظیمکننده سیس دوردست هستند که بیان ژنهای ردهسلولی خاص را در طول تکوین فعال یا سرکوب میکنند؛ فعالیت آنها با تغییرات هیستونی مشخص – به ویژه H3K4me1 در تقویتکنندهها، با H3K27ac که حالتهای فعال را از آماده به کار متمایز میکند – مشخص میشود که با تمایز سلولها تغییر میکنند.
Scope
این موضوع شامل امضاهای کروماتینی است که عناصر تنظیمی فعال، آماده به کار (poised) و خاموش را متمایز میکند؛ اینکه چگونه تقویتکنندههای آماده به کار، فعالسازی بعدی را پیشبینی میکنند؛ چگونه ذخیره تقویتکنندهها با تعهد سلولها به ردههای سلولی تغییر میکند؛ و چگونه خاموشکنندهها و سرکوب پلیکامب (Polycomb) ژنها را خاموش میکنند. این موضوع عناصر تنظیمکننده سیس (cis-regulatory elements) تکوینی را به عنوان یک مبحث در اپیژنتیک تمایز، به عنوان یک ماده مرجع و نه راهنمای بالینی، مورد بررسی قرار میدهد.
Core questions
- کدام نشانگرهای کروماتینی عناصر تنظیمی فعال، آماده به کار و خاموش را متمایز میکنند؟
- چگونه تقویتکنندههای آماده به کار، فعالسازی بعدی یک ژن را پیشبینی میکنند؟
- چگونه ذخیره تقویتکنندهها با تعهد یک سلول به یک رده سلولی تغییر میکند؟
- چگونه خاموشکنندهها و دامنههای پلیکامب سرکوب پایدار را اعمال میکنند؟
Key concepts
- تقویتکنندهها و خاموشکنندهها به عنوان عناصر تنظیمی دوردست
- نشانگر H3K4me1 تقویتکننده
- H3K27ac و تقویتکنندههای فعال در مقابل آماده به کار
- تقویتکنندههای آماده به کار که فعالسازی را پیشبینی میکنند
- غیرفعالسازی تقویتکننده در تمایز
- خاموشسازی با واسطه پلیکامب
- نقشههای وضعیت کروماتین
Key theories
- امضاهای کروماتینی تقویتکننده
- تقویتکنندهها با H3K4me1 نشانگذاری میشوند، و وجود اضافی H3K27ac تقویتکنندههای فعال را از تقویتکنندههای آماده به کار متمایز میکند؛ خواندن این نشانگرها در سراسر ژنوم امکان استنتاج وضعیت تنظیمی یک سلول و مرحله تکوینی آن را فراهم میکند.
- تقسیمبندی وضعیت کروماتین
- ترکیبات نشانگرهای هیستونی مجموعهای کوچک از وضعیتهای کروماتینی تکرارشونده – پروموترها، تقویتکنندههای فعال و آماده به کار، مناطق سرکوبشده – را تعریف میکنند که میتوانند در انواع سلولی مختلف نقشهبرداری شوند تا نحوه استقرار و تغییر عناصر تنظیمی در طول تمایز را ترسیم کنند.
Mechanisms
تقویتکنندهها و خاموشکنندهها اثرات خود را با جذب فاکتورهای رونویسی و تنظیمکنندههای کمکی (coregulators) اعمال میکنند که به پروموترهای هدف حلقه زده و آنها را تعدیل میکنند. فعالیت آنها در کروماتین کدگذاری شده است: تقویتکنندهها H3K4me1 را کسب میکنند، و کسب H3K27ac (و از دست دادن H3K27me3) نشاندهنده انتقال از حالت آماده به کار به حالت فعال است، در حالی که غیرفعالسازی این روند را معکوس میکند. تقویتکنندههای آماده به کار، امضای تقویتکننده را بدون فعالسازی کامل حمل میکنند و به ژنها اجازه میدهند قبل از نیاز آماده شوند. با تمایز سلولها، تقویتکنندههای ردهسلولی خاص فعال میشوند در حالی که تقویتکنندههای سرنوشتهای جایگزین غیرفعال میشوند، و خاموشکنندهها همراه با دامنههای نشاندار پلیکامب، سرکوب پایدار را اعمال میکنند. نقشههای وضعیت کروماتین در سراسر ژنوم این عناصر و نحوه تغییر وضعیت آنها را در انواع سلولی مختلف آشکار میسازند.
Clinical relevance
از آنجا که تقویتکنندههای تکوینی کنترل میکنند که ژنها کجا و چه زمانی بیان شوند، اختلال در آنها با فنوتیپهای تکوینی و بیماری مرتبط است، و نقشههای تقویتکننده به تفسیر تغییرات تنظیمی غیرکدکننده کمک میکنند. این موضوع توضیح میدهد که چگونه عناصر تنظیمی بیان ژن را الگوبرداری میکنند؛ این موضوع زیستشناسی را توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
History
شناسایی سیستماتیک تقویتکنندهها بر اساس امضاهای کروماتینی آنها به سرعت در حدود سال 2010 پیشرفت کرد، زمانی که مطالعات نشان دادند که H3K4me1 تقویتکنندهها را نشانگذاری میکند و H3K27ac حالتهای فعال را از آماده به کار متمایز میکند (Creyghton et al., 2010; Rada-Iglesias et al., 2011). سپس تقسیمبندی وضعیت کروماتین در سراسر ژنوم در انواع سلولی انسانی متعدد، نقشههایی از نحوه استقرار و تغییر عناصر تنظیمی در طول تمایز را ارائه داد (Ernst et al., 2011)، و سنتزها تنظیم تقویتکنندهها را به اختلال در تنظیم آنها در بیماری مرتبط ساختند (Lee & Young, 2013).
Debates
- نشانگرهای کروماتینی تا چه حد عملکرد واقعی تقویتکننده را پیشبینی میکنند؟
- امضاهای هیستونی مانند H3K4me1 و H3K27ac به طور قابل اعتمادی تقویتکنندههای کاندید را نشانگذاری میکنند، اما اینکه آیا وجود نشانگر معادل فعالیت تنظیمی عملکردی در یک زمینه خاص است، مورد بحث است، زیرا بسیاری از عناصر نشانگذاری شده هنگام آزمایش، اثرات ضعیف یا وابسته به زمینه نشان میدهند.
Key figures
- Joanna Wysocka
- Alvaro Rada-Iglesias
- Rudolf Jaenisch
- Bradley Bernstein
- Richard Young
Related topics
Seminal works
- rada-iglesias-2010
- creyghton-2010
- ernst-2011
Frequently asked questions
- تفاوت بین یک تقویتکننده فعال و یک تقویتکننده آماده به کار چیست؟
- هر دو نشانگر تقویتکننده H3K4me1 را حمل میکنند، اما تقویتکنندههای فعال علاوه بر آن H3K27ac را نیز دارند و رونویسی را هدایت میکنند، در حالی که تقویتکنندههای آماده به کار فاقد آن هستند (و ممکن است H3K27me3 سرکوبکننده را حمل کنند) و برای فعالسازی بعدی در حالت آمادهباش قرار دارند.
- چرا تقویتکنندهها برای تکوین اهمیت دارند؟
- تقویتکنندهها و خاموشکنندهها تعیین میکنند که ژنها کجا و چه زمانی روشن یا خاموش شوند، بنابراین فعالسازی و غیرفعالسازی انتخابی این عناصر، نحوه هدایت برنامههای بیان ژنی متمایز ردههای سلولی مختلف توسط یک ژنوم واحد است.