عناصر تنظیمی سیس و افزاینده‌ها

اینکه یک ژن روشن شود و با چه شدتی، تا حد زیادی توسط توالی‌های کوتاه DNA در نزدیکی یا دور از ژن تعیین می‌شود که به پروتئین‌های تنظیمی متصل می‌شوند. این عناصر تنظیمی سیس – پروموترهایی که ماشین رونویسی را لنگر می‌اندازند و افزاینده‌هایی که آن را تقویت می‌کنند – دستورالعمل‌های مربوط به مکان و زمان بیان یک ژن را رمزگذاری می‌کنند و اغلب از طریق حلقه‌زنی DNA در فواصل طولانی عمل می‌کنند.

Definition

عناصر تنظیمی سیس توالی‌های غیرکدکننده DNA بر روی همان مولکولی هستند که ژن مورد کنترل آن‌ها قرار دارد و به پروتئین‌های تنظیمی متصل می‌شوند تا رونویسی آن را تعیین کنند؛ افزاینده‌ها عناصر تنظیمی سیسی هستند که رونویسی یک ژن هدف را افزایش می‌دهند، اغلب از راه دور و مستقل از جهت‌گیری.

Scope

این موضوع به بررسی دسته‌های اصلی عناصر تنظیمی سیس (پروموترها، افزاینده‌ها و توالی‌های مرتبط)، نحوه خواندن آن‌ها توسط فاکتورهای رونویسی و نحوه عملکرد افزاینده‌ها از راه دور برای کنترل بیان می‌پردازد. این یک مطلب مرجع و آموزشی است؛ نقش واریانت‌های تنظیمی در بیماری به صورت کلی توصیف شده است و نه به عنوان راهنمای بالینی.

Core questions

• انواع اصلی عناصر تنظیمی سیس کدامند؟
• افزاینده‌ها چگونه ژن‌ها را از راه دور فعال می‌کنند؟
• فاکتورهای رونویسی چگونه توالی‌های تنظیمی را تشخیص می‌دهند؟
• چرا واریانت‌ها در DNA تنظیمی می‌توانند بر بیان ژن و فنوتیپ تأثیر بگذارند؟

Key concepts

• عنصر تنظیمی سیس
• پروموتر
• افزاینده
• محل اتصال فاکتور رونویسی
• حلقه‌زنی افزاینده-پروموتر
• فوق‌افزاینده
• خاموش‌کننده و عایق
• تنظیم اختصاصی بافت

Mechanisms

فاکتورهای رونویسی به موتیف‌های توالی-خاص در عناصر تنظیمی سیس متصل می‌شوند. یک پروموتر RNA پلیمراز را در محل شروع رونویسی قرار می‌دهد، در حالی که افزاینده‌ها – که می‌توانند هزاران باز دورتر، بالادست، پایین‌دست یا در اینترون‌ها قرار گیرند – فاکتورهای فعال‌کننده را جذب کرده و از طریق حلقه‌زنی کروماتین با پروموتر تماس برقرار می‌کنند تا رونویسی را تقویت کنند. ترکیباتی از فاکتورهای متصل شده سیگنال‌های سلولی را یکپارچه می‌کنند تا یک ژن در نوع سلولی و شرایط مناسب بیان شود؛ خوشه‌هایی از افزاینده‌های قوی (فوق‌افزاینده‌ها) بیان بسیار بالایی از ژن‌هایی را که هویت سلولی را تعریف می‌کنند، هدایت می‌کنند.

Clinical relevance

بسیاری از واریانت‌های مرتبط با صفات و بیماری‌ها نه در توالی کدکننده بلکه در عناصر تنظیمی سیس قرار می‌گیرند، جایی که می‌توانند اتصال فاکتور رونویسی را تغییر داده و میزان تولید یک ژن را دگرگون کنند؛ بنابراین، درک این عناصر به تفسیر واریانت‌های غیرکدکننده کمک می‌کند. این موضوع پیش‌زمینه را برای مرجع و آموزش فراهم می‌کند و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.

Epidemiology

نقشه‌برداری در سطح ژنوم نشان می‌دهد که عناصر تنظیمی به مراتب بیشتر از ژن‌ها هستند، با صدها هزار افزاینده کاندید که در انواع سلول‌های انسانی مشخص شده‌اند، و اینکه اکثریت حاشیه‌نویسی عملکردی و غیرکدکننده ژنوم از چنین توالی‌های تنظیمی فعال به شیوه نوع-سلولی خاص تشکیل شده است.

Evidence & guidelines

فهرست جامع عناصر تنظیمی سیس در سطح ژنوم از نقشه‌برداری ژنومیک عملکردی اتصال فاکتور رونویسی و نشانگرهای کروماتین، که توسط کاتالوگ‌های ENCODE نمونه‌سازی شده‌اند، با بررسی‌هایی که خواص و پیش‌بینی افزاینده‌ها را ترکیب می‌کنند، به دست می‌آید. این‌ها حاشیه‌نویسی مرجع را برای DNA تنظیمی فراهم می‌کنند.

History

افزاینده در اوایل دهه 1980 به عنوان توالی‌ای تعریف شد که رونویسی را بدون توجه به فاصله یا جهت‌گیری آن نسبت به یک ژن تقویت می‌کند. دهه‌های بعدی نقش فاکتورهای رونویسی، حلقه‌زنی کروماتین و اخیراً فوق‌افزاینده‌ها را تثبیت کردند، و پروژه‌های در سطح ژنوم عناصر تنظیمی را در سراسر ژنوم نقشه‌برداری کردند.

Debates

چگونه افزاینده‌ها با ژن‌های هدف خود مطابقت داده می‌شوند؟

افزاینده‌ها می‌توانند ژن‌های نزدیک‌تر را نادیده بگیرند تا بر روی ژن‌های دورتر عمل کنند، و پیش‌بینی اینکه کدام ژن توسط یک افزاینده خاص کنترل می‌شود – از توالی، تماس‌های کروماتین و فعالیت – همچنان یک مشکل فعال و ناقص حل شده است.

Key figures

• Alexander Stark
• François Spitz
• Eileen Furlong
• Richard Young

Seminal works

• encode-2012
• shlyueva-2014
• hnisz-2013

Frequently asked questions

چگونه یک افزاینده می‌تواند ژنی را که دور است کنترل کند؟

DNA به گونه‌ای تا می‌شود که افزاینده دور از طریق حلقه‌زنی کروماتین با پروموتر ژن تماس فیزیکی پیدا می‌کند و به فاکتورهای متصل شده در افزاینده اجازه می‌دهد تا رونویسی را تحریک کنند.

چرا واریانت‌های تنظیمی اهمیت دارند اگر پروتئین را تغییر نمی‌دهند؟

آنها می‌توانند میزان یا سلول‌هایی را که یک ژن در آنها رونویسی می‌شود تغییر دهند، بنابراین یک واریانت در یک پروموتر یا افزاینده می‌تواند مقدار یک پروتئین طبیعی را تغییر دهد، که برای تأثیرگذاری بر صفات و خطر بیماری کافی است.