فیبروز سیستیک و بیماری‌های ژنتیکی شایع

فیبروز سیستیک یک بیماری اتوزومال مغلوب محدودکننده زندگی است که در اثر جهش در ژن CFTR ایجاد می‌شود. این ژن کدکننده یک کانال کلرید است و اختلال در عملکرد آن منجر به ترشحات غلیظی می‌شود که به ریه‌ها، پانکراس و سایر اندام‌ها آسیب می‌رساند. این بیماری شایع‌ترین بیماری ارثی کوتاه‌کننده عمر در بسیاری از جمعیت‌های با تبار اروپایی است و در اینجا به عنوان مثال اصلی از یک بیماری مزمن تک‌ژنی شایع دوران کودکی مورد بررسی قرار می‌گیرد.

Definition

فیبروز سیستیک یک بیماری چندسیستمی اتوزومال مغلوب است که در اثر جهش در ژن کدکننده تنظیم‌کننده هدایت ترانس‌ممبران فیبروز سیستیک (CFTR) ایجاد می‌شود. CFTR یک کانال کلرید است که اختلال در عملکرد آن ترشحات غیرطبیعی چسبناکی را تولید می‌کند که مجاری هوایی، پانکراس، روده و سایر اندام‌های برون‌ریز را تحت تأثیر قرار می‌دهد.

Scope

این مدخل فیبروز سیستیک را به عنوان یک بیماری سیستمیک مزمن تک‌ژنی مدل پوشش می‌دهد: نقص ژن CFTR، پاتوفیزیولوژی چند اندامی ناشی از آن، وراثت و اپیدمیولوژی آن، و سیر تاریخی از کشف ژن تا درمان هدفمند جهش. این مدخل به معرفی، اما نه فهرست‌بندی، دسته گسترده‌تر بیماری‌های ژنتیکی شایع دوران کودکی می‌پردازد و به مدخل‌های اختصاصی بیماری‌های ژنتیکی ارجاع متقابل می‌دهد. این یک منبع آموزشی-مرجع است و راهنمایی درمانی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه جهش‌های ژن CFTR یک بیماری چند اندامی ایجاد می‌کنند؟
• چرا فیبروز سیستیک به الگوی اتوزومال مغلوب به ارث می‌رسد؟
• چگونه این بیماری اصول مشترک اختلالات تک‌ژنی شایع را نشان می‌دهد؟
• چگونه شناسایی ژن عامل، درک و درمان بیماری را تغییر داد؟

Key concepts

• ژن CFTR و کانال کلرید
• وراثت اتوزومال مغلوب
• رابطه ژنوتیپ-فنوتیپ
• اختلال در انتقال یون و ترشحات چسبناک
• درگیری چند اندامی برون‌ریز
• غربالگری نوزادان
• درمان تعدیل‌کننده CFTR

Mechanisms

فیبروز سیستیک در اثر جهش در ژن CFTR ایجاد می‌شود که کدکننده یک کانال کلرید تنظیم‌شده با cAMP در سطح راسی سلول‌های اپیتلیال است. از دست دادن یا اختلال در عملکرد CFTR، انتقال یون و آب از طریق اپیتلیوم را مختل کرده و ترشحات دهیدراته و چسبناک تولید می‌کند. در مجاری هوایی، این امر پاکسازی مخاطی-مژکی را مختل کرده و منجر به عفونت مزمن و آسیب پیشرونده ریه می‌شود؛ در پانکراس، مجاری را مسدود کرده و باعث نارسایی برون‌ریز می‌شود؛ و فرآیندهای مشابهی روده، کبد و دستگاه تناسلی را تحت تأثیر قرار می‌دهند. از آنجایی که دو نسخه معیوب از ژن مورد نیاز است، این بیماری از الگوی وراثت اتوزومال مغلوب پیروی می‌کند (Elborn, 2016; Riordan et al., 1989).

Clinical relevance

فیبروز سیستیک نمونه اولیه بیماری مزمن تک‌ژنی شایع دوران کودکی است که نیازمند مدیریت مادام‌العمر چند اندامی است و نشان می‌دهد که چگونه یک نقص مولکولی واحد می‌تواند بیماری سیستمیک ایجاد کند. بقا در طول دهه‌ها به طور قابل توجهی بهبود یافته و این بیماری که زمانی کشنده دوران کودکی بود، به یک وضعیت مزمن تبدیل شده که تا بزرگسالی ادامه می‌یابد. این مدخل بیماری را به صورت مفهومی توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Epidemiology

فیبروز سیستیک یکی از شایع‌ترین بیماری‌های اتوزومال مغلوب محدودکننده زندگی در جمعیت‌های با تبار اروپایی است، با شیوع کمتر گزارش‌شده در سایر گروه‌های تباری، و به طور فزاینده‌ای از طریق غربالگری نوزادان شناسایی می‌شود (Elborn, 2016). فراوانی ناقلین در جمعیت‌های مبتلا قابل توجه است که با وراثت مغلوب آن سازگار است.

Evidence & guidelines

پاتوفیزیولوژی و چارچوب بالینی خلاصه‌شده در اینجا بر اساس یک بررسی روایی عمده (Elborn, 2016) است؛ مبنای مولکولی بر شناسایی و کلونینگ ژن CFTR (Riordan et al., 1989) استوار است؛ و اصل درمان هدفمند جهش با کارآزمایی یک تقویت‌کننده CFTR در بیماران دارای جهش G551D (Ramsey et al., 2011) نشان داده شده است. رژیم‌های درمانی خاص توسط راهنمایی‌های اجماع فعلی تعیین می‌شوند که این مدخل مرجع آنها را بازتولید نمی‌کند.

History

فیبروز سیستیک در دهه 1930 به عنوان یک بیماری متمایز تعریف شد، زمانی که دوروتی اندرسن تغییرات مشخصه پانکراس را توصیف کرد. نقطه عطف اصلی در سال 1989 با شناسایی و کلونینگ ژن CFTR رخ داد که علت مولکولی را آشکار کرد (Riordan et al., 1989). دهه‌ها بعد، داروهایی که مستقیماً پروتئین CFTR معیوب را هدف قرار می‌دهند - با شروع از یک تقویت‌کننده مؤثر در جهش G551D - دوران جدیدی از درمان اختصاصی جهش را آغاز کردند (Ramsey et al., 2011).

Seminal works

• elborn-2016
• riordan-1989
• ramsey-2011

Frequently asked questions

چرا فیبروز سیستیک اندام‌های مختلفی را تحت تأثیر قرار می‌دهد؟

پروتئین CFTR یک کانال کلرید است که در سلول‌های اپیتلیال سراسر بدن وجود دارد، بنابراین اختلال در عملکرد آن ترشحات را در مجاری هوایی، پانکراس، روده، کبد و دستگاه تناسلی مختل می‌کند و یک بیماری چند اندامی را از یک نقص ژنی واحد ایجاد می‌کند.

اینکه فیبروز سیستیک اتوزومال مغلوب است به چه معناست؟

یک کودک تنها زمانی به فیبروز سیستیک مبتلا می‌شود که هر دو نسخه ژن CFTR دارای جهش‌های بیماری‌زا باشند؛ افرادی که یک نسخه تغییریافته دارند معمولاً ناقلین سالم هستند.