کنترل کیفیت و تخریب پروتئین
کنترل کیفیت پروتئین مجموعهای از سیستمهای سلولی است که نظارت میکنند آیا پروتئینها به درستی تاخورده و مورد نیاز هستند یا خیر، و پروتئینهای بدتاخورده، آسیبدیده یا دیگر غیرضروری را حذف میکنند. دو مسیر اصلی تخریب عبارتند از سیستم یوبیکویتین-پروتئازوم که پروتئینهای منفرد را برای تخریب نشانهگذاری میکند، و اتوفاژی که محمولههای بزرگتر را به لیزوزوم میرساند. این سیستمها به همراه سنتز و تاخوردگی، پروتئوم را در تعادل نگه میدارند.
Definition
کنترل کیفیت و تخریب پروتئین، نظارت و دفع پروتئینها در سلول است که در آن پروتئینهای بدتاخورده، آسیبدیده یا اضافی شناسایی شده و برای تخریب هدایت میشوند، عمدتاً از طریق سیستم یوبیکویتین-پروتئازوم و اتوفاژی، که تعادل کلی پروتئوم (پروتئوستاز) را حفظ میکند.
Scope
این موضوع به چگونگی شناسایی پروتئینهای معیوب یا اضافی توسط سلولها، مسیر یوبیکویتین-پروتئازوم، تخریب لیزوزومی و اتوفاژی، پاسخ پروتئین تاخورده نشده شبکه آندوپلاسمی، و مفهوم پروتئوستاز میپردازد. این یک مرجع مولکولی است و راهنمایی بالینی ارائه نمیدهد.
Core questions
- یک سلول چگونه پروتئینی را که باید تخریب شود، شناسایی میکند؟
- سیستم یوبیکویتین-پروتئازوم چگونه پروتئینهای منفرد را انتخاب و تخریب میکند؟
- چه زمانی اتوفاژی به جای پروتئازوم استفاده میشود؟
- سلول چگونه به تجمع پروتئینهای بدتاخورده پاسخ میدهد؟
Key concepts
- کنترل کیفیت پروتئین
- سیستم یوبیکویتین-پروتئازوم
- آبشار آنزیمی E1-E2-E3
- پروتئازوم 26S
- اتوفاژی و لیزوزوم
- تخریب مرتبط با شبکه آندوپلاسمی
- پاسخ پروتئین تاخورده نشده
- پروتئوستاز
Key theories
- پروتئولیز با واسطه یوبیکویتین
- تخریب انتخابی پروتئین با نشانهگذاری کووالانسی سوبستراها با زنجیرههای یوبیکویتین از طریق یک آبشار آنزیمی (E1, E2, E3) حاصل میشود، که آنها را برای شناسایی و تخریب توسط پروتئازوم 26S نشانهگذاری میکند و بدین ترتیب گردش تنظیمشده و سوبسترا-خاص را فراهم میآورد.
Mechanisms
در سیستم یوبیکویتین-پروتئازوم، یک آبشار آنزیمی (یک E1 فعالکننده، یک E2 کونژوگهکننده، و یک E3 لیگاز انتخابکننده سوبسترا) زنجیرههای یوبیکویتین را به پروتئینهای هدف متصل میکند، که سپس پروتئازوم 26S آنها را شناسایی کرده و به پپتیدها تجزیه میکند (Hershko & Ciechanover, 1998; Pickart, 2001). مواد بزرگتر یا تودهای و اندامکهای کامل به جای آن توسط اتوفاژی محصور شده و به لیزوزوم تحویل داده میشوند (Mizushima & Komatsu, 2011). در شبکه آندوپلاسمی، تجمع پروتئینهای بدتاخورده پاسخ پروتئین تاخورده نشده را تحریک میکند، که ظرفیت تاخوردگی و تخریب را تنظیم میکند (Ron & Walter, 2007). این مسیرها در شبکه پروتئوستاز با هم عمل میکنند تا سطوح و کیفیت پروتئین را در تعادل نگه دارند (Balch et al., 2008).
Clinical relevance
تخریب مختل و تجمع پروتئینهای بدتاخورده از ویژگیهای مورد مطالعه در بیماریهای نورودژنراتیو و سایر شرایط هستند، و پروتئازوم خود هدف تحقیقات دارویی است. این مدخل مکانیسمهای طبیعی و ارتباط عمومی آنها را توصیف میکند؛ مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.
History
کشف در اواخر قرن بیستم مبنی بر اینکه نشانهگذاری یوبیکویتین تخریب تنظیمشده پروتئین را هدایت میکند، که با جایزه نوبل شیمی در سال 2004 به رسمیت شناخته شد، پروتئولیز انتخابی را به عنوان یک فرآیند کنترلشده تثبیت کرد (Hershko & Ciechanover, 1998). کار بر روی اتوفاژی، که با جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی در سال 2016 به رسمیت شناخته شد (Mizushima & Komatsu, 2011)، و بر روی پاسخ پروتئین تاخورده نشده (Ron & Walter, 2007) کنترل کیفیت را به تخریب انبوه و سیگنالدهی استرس گسترش داد و چارچوب مدرن پروتئوستاز را تحکیم بخشید.
Key figures
- Aaron Ciechanover
- Avram Hershko
- Irwin Rose
- Cecile Pickart
- Yoshinori Ohsumi
- Peter Walter
Related topics
Seminal works
- hershko-1998
- mizushima-2011
- balch-2008
Frequently asked questions
- تفاوت بین پروتئازوم و اتوفاژی چیست؟
- پروتئازوم پروتئینهای منفردی را که با یوبیکویتین نشانهگذاری شدهاند، تخریب میکند، در حالی که اتوفاژی محمولههای بزرگتر، از جمله تودهها و اندامکهای کامل را در بر میگیرد و به لیزوزوم میرساند. آنها مسیرهای تخریبی مکمل یکدیگر هستند.
- چرا یک سلول پروتئینهایی را که تازه ساخته است، تخریب میکند؟
- حذف پروتئینهای بدتاخورده، آسیبدیده یا دیگر غیرضروری از تجمع مضر جلوگیری میکند و به سلول اجازه میدهد تا سطوح پروتئین را در پاسخ به نیازهای خود تنظیم کند و پروتئوم را در تعادل نگه دارد.