اتوفاژی و تخریب انتخابی پروتئین

اتوفاژی مسیر تخریب لیزوزومی است که مواد سیتوپلاسمی، از جمله پروتئین‌ها، توده‌ها و اندامک‌ها را برای تجزیه و بازیافت به لیزوزوم می‌رساند. این فرآیند که زمانی به عنوان یک پاسخ حجیم و غیرانتخابی به گرسنگی در نظر گرفته می‌شد، اکنون شامل مسیرهای انتخابی است که محموله‌های خاص را شناسایی می‌کنند و مکمل پروتئازوم در حفظ پروتئوستاز هستند.

Definition

اتوفاژی فرآیندی است که طی آن یک اتوفاگوزوم با غشای دوگانه، محموله سیتوپلاسمی را در بر می‌گیرد و برای تخریب با لیزوزوم ادغام می‌شود؛ اتوفاژی انتخابی از گیرنده‌های محموله برای هدف قرار دادن سوبستراهای خاص، مانند توده‌های پروتئینی یوبیکویتینه شده یا اندامک‌های آسیب‌دیده، برای این تخریب استفاده می‌کند.

Scope

این مدخل به سازوکار اصلی ماکرواتوفاژی، تنظیم آن توسط سیگنالینگ مواد مغذی و استرس، و مکانیسم‌های گیرنده محموله که اتوفاژی را برای توده‌های یوبیکویتینه شده و اندامک‌های آسیب‌دیده انتخابی می‌کنند، می‌پردازد. این یک مرور کلی مرجع از بیوشیمی اتوفاژی است و راهنمایی بالینی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه سلول یک اتوفاگوزوم تشکیل می‌دهد و محموله را به لیزوزوم می‌رساند؟
• چگونه اتوفاژی توسط سیگنال‌های مواد مغذی و استرس تنظیم می‌شود؟
• چگونه اتوفاژی برای محموله‌های خاص به انتخاب‌پذیری دست می‌یابد؟
• چگونه اتوفاژی و پروتئازوم مسئولیت گردش پروتئین را تقسیم می‌کنند؟

Key concepts

• ماکرواتوفاژی
• ادغام اتوفاگوزوم و لیزوزوم
• پروتئین‌های Atg و لیپیداسیون LC3
• تنظیم mTOR و AMPK
• گیرنده‌های محموله (p62/SQSTM1)
• انتخاب‌پذیری وابسته به یوبیکویتین
• آگره‌فاژی و میتوفاژی
• مکمل بودن با پروتئازوم

Key theories

تشکیل اتوفاگوزوم با واسطه Atg

مجموعه‌ای حفظ‌شده از پروتئین‌های مرتبط با اتوفاژی (Atg)، از جمله سیستم‌های کونژوگاسیون شبه یوبیکویتین که LC3/Atg8 را لیپیداسیون می‌کنند، غشای ایزولاسیون را هسته‌گذاری و گسترش می‌دهند تا به اتوفاگوزومی تبدیل شود که محموله را در بر می‌گیرد.

اتوفاژی انتخابی با واسطه گیرنده

گیرنده‌های محموله مانند p62/SQSTM1 سوبستراهای یوبیکویتینه شده را به LC3 متصل به غشا متصل می‌کنند و به اتوفاژی اجازه می‌دهند تا به طور انتخابی توده‌ها و اندامک‌های آسیب‌دیده را شناسایی و تخریب کند، به جای اینکه فقط به صورت حجیم عمل کند.

Mechanisms

در ماکرواتوفاژی، یکپارچه‌کننده‌های سیگنالینگ مانند mTOR و AMPK وضعیت مواد مغذی و انرژی را حس کرده و شروع فرآیند را کنترل می‌کنند. پس از القا، مجموعه‌ای حفظ‌شده از پروتئین‌های Atg یک غشای ایزولاسیون (فاگوفور) را هسته‌گذاری می‌کنند؛ دو سیستم کونژوگاسیون شبه یوبیکویتین گسترش آن را هدایت می‌کنند، از جمله لیپیداسیون LC3/Atg8 روی غشا. غشا کشیده شده و در اطراف محموله سیتوپلاسمی بسته می‌شود تا یک اتوفاگوزوم با غشای دوگانه تشکیل دهد، که با لیزوزوم ادغام می‌شود تا هیدرولازها محتویات را برای بازیافت تجزیه کنند. انتخاب‌پذیری از گیرنده‌های محموله ناشی می‌شود که به طور همزمان یوبیکویتین را روی سوبسترا و LC3 لیپیداسیون شده را روی اتوفاگوزوم در حال تشکیل متصل می‌کنند، که امکان پاکسازی هدفمند توده‌های یوبیکویتینه شده (آگره‌فاژی) و اندامک‌های آسیب‌دیده مانند میتوکندری (میتوفاژی) را فراهم می‌کند. این امر اتوفاژی را به شریکی برای سیستم یوبیکویتین-پروتئازوم تبدیل می‌کند که سوبستراهایی مانند توده‌های بزرگ را که پروتئازوم نمی‌تواند پردازش کند، مدیریت می‌کند.

Clinical relevance

اتوفاژی در ارتباط با نورودژنراسیون، سرطان، عفونت و پیری مورد مطالعه قرار می‌گیرد و تعدیل آن یک حوزه تحقیقاتی است. این مدخل زیست‌شناسی سلولی را به عنوان دانش پیش‌زمینه ارائه می‌دهد و توصیه‌های تشخیصی یا درمانی ارائه نمی‌دهد.

Evidence & guidelines

تصویر مکانیکی بر اساس مطالعات ژنتیکی و سلولی-بیولوژیکی ماشین‌آلات Atg، که با جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی سال ۲۰۱۶ به یوشینوری اوهسومی شناخته شد، و بر اساس مطالعات گیرنده‌های اتوفاژی انتخابی استوار است؛ این تصویر از دستورالعمل‌های بالینی استخراج نشده است.

History

خود-هضم لیزوزومی در دهه ۱۹۶۰ اتوفاژی نامیده شد، اما ماشین‌آلات مولکولی تا زمان غربالگری‌های ژنتیکی در مخمر در دهه ۱۹۹۰ که ژن‌های Atg را شناسایی کردند، مبهم باقی ماند، کاری که اوهسومی برای آن جایزه نوبل ۲۰۱۶ را دریافت کرد. سپس همتایان پستانداران، سیستم لیپیداسیون LC3، و گیرنده‌های محموله که انتخاب‌پذیری را ایجاد می‌کنند، شناسایی شدند و اتوفاژی را از یک پاسخ حجیم به گرسنگی به یک جزء تنظیم‌شده و تا حدی انتخابی از شبکه پروتئوستاز تبدیل کردند.

Debates

اتوفاژی حجیم چقدر غیرانتخابی است؟

میزان تخریب سیتوپلاسم توسط اتوفاژی در شرایط مختلف به صورت تصادفی در مقابل انتخاب‌پذیری هدایت‌شده توسط گیرنده، همچنان با شناسایی گیرنده‌های محموله و مسیرهای انتخابی بیشتر، در حال اصلاح است.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Noboru Mizushima
• Daniel J. Klionsky
• Beth Levine
• Ivan Dikic

Seminal works

• mizushima2011
• levine2008
• mizushima2011atg

Frequently asked questions

آیا اتوفاژی انتخابی است یا غیرانتخابی؟

هر دو. اتوفاژی می‌تواند سیتوپلاسم را به صورت حجیم تخریب کند، به عنوان مثال در طول گرسنگی، اما اشکال انتخابی از گیرنده‌های محموله برای هدف قرار دادن سوبستراهای خاص مانند توده‌های یوبیکویتینه شده یا اندامک‌های آسیب‌دیده استفاده می‌کنند.

چگونه اتوفاژی مکمل پروتئازوم است؟

پروتئازوم پروتئین‌های منفرد دارای برچسب یوبیکویتین را تخریب می‌کند، در حالی که اتوفاژی می‌تواند ساختارهای بزرگ‌تر، مانند توده‌های پروتئینی و کل اندامک‌ها را که پروتئازوم نمی‌تواند پردازش کند، پاکسازی کند. آنها با هم طیف وسیعی از گردش پروتئین و اندامک را پوشش می‌دهند.