اسکلروز جانبی آمیوتروفیک

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یک بیماری نورودژنراتیو پیشرونده سیستم حرکتی است که در آن نورون‌های حرکتی فوقانی و تحتانی از بین می‌روند و باعث ضعف بی‌امان، تحلیل عضلانی و اسپاسم می‌شود که معمولاً به نارسایی تنفسی پیشرفت می‌کند. این شایع‌ترین شکل بیماری نورون حرکتی در بزرگسالان است و از نظر بالینی و پاتولوژیک با دمانس فرونتوتمپورال همپوشانی دارد.

Definition

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یک اختلال نورودژنراتیو پیشرونده است که با دژنراسیون نورون‌های حرکتی فوقانی در قشر حرکتی و نورون‌های حرکتی تحتانی در ساقه مغز و نخاع مشخص می‌شود و باعث ضعف پیشرونده، آتروفی عضلانی و اسپاسم می‌شود و از نظر پاتولوژیک در بیشتر موارد با TDP-43 تجمع یافته مرتبط است.

Scope

این موضوع اسکلروز جانبی آمیوتروفیک را به عنوان یک موجودیت بالینی و بیولوژیکی پوشش می‌دهد: درگیری ترکیبی نورون‌های حرکتی فوقانی و تحتانی که آن را تعریف می‌کند، پاتولوژی TDP-43 و علل ژنتیکی آن، چارچوب تشخیصی آن، همپوشانی آن با دمانس فرونتوتمپورال و اپیدمیولوژی آن. این یک مرور کلی مرجع است و پروتکل‌های تشخیصی یا راهنمایی درمانی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه علائم ترکیبی نورون حرکتی فوقانی و تحتانی بیماری را تعریف می‌کنند؟
• چه مکانیسم‌های مولکولی و ژنتیکی باعث از دست دادن نورون‌های حرکتی می‌شوند؟
• ALS چگونه با دمانس فرونتوتمپورال همپوشانی دارد؟
• چرا سیر بالینی بین بیماران بسیار متغیر است؟

Key concepts

• دژنراسیون نورون حرکتی فوقانی و تحتانی
• پاتولوژی TDP-43
• C9orf72، SOD1 و سایر علل ژنتیکی
• شروع بولبار در مقابل شروع اندام
• همپوشانی ALS-FTD
• درگیری پیشرونده تنفسی
• معیارهای تشخیصی ال اسکوریال

Key theories

پروتئینوپاتی TDP-43

بیشتر موارد اسکلروز جانبی آمیوتروفیک با تجمعات سیتوپلاسمی TDP-43 در نورون‌های حرکتی مشخص می‌شوند، همان پروتئینی که در بخش عمده‌ای از دژنراسیون لوبار فرونتوتمپورال نقش دارد و یک پیوند مولکولی بین این دو اختلال فراهم می‌کند.

طیف ژنتیکی و بالینی ALS-FTD

علل ژنتیکی مشترک، به ویژه گسترش‌های تکرار C9orf72، و پاتولوژی مشترک TDP-43 این دیدگاه را تأیید می‌کنند که اسکلروز جانبی آمیوتروفیک و دمانس فرونتوتمپورال به جای اینکه بیماری‌های کاملاً جداگانه باشند، در یک پیوستار قرار دارند.

Mechanisms

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک شامل از دست دادن پیشرونده هر دو نورون حرکتی فوقانی در قشر حرکتی و مسیرهای کورتیکواسپاینال و نورون‌های حرکتی تحتانی در ساقه مغز و نخاع است که ترکیبی از اسپاسم و رفلکس‌های تند همراه با ضعف، تحلیل و فاسیکولاسیون را ایجاد می‌کند. در بیشتر موارد، نورون‌های حرکتی حاوی تجمعات سیتوپلاسمی TDP-43 هستند که این بیماری را از نظر مولکولی به دژنراسیون لوبار فرونتوتمپورال مرتبط می‌کند؛ عوامل پیشنهادی برای مرگ نورونی شامل پردازش مختل RNA، تجمع پروتئین، سمیت تحریکی (excitotoxicity)، استرس اکسیداتیو و میتوکندریایی و اختلال در انتقال آکسونی است. اقلیتی از موارد خانوادگی هستند، با گسترش تکرار C9orf72 و جهش‌های SOD1 در میان علل شناخته شده (Neumann et al., 2006; Feldman et al., 2022; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک بیماری اصلی نورون حرکتی در بزرگسالان است و درک پاتولوژی ترکیبی نورون‌های حرکتی فوقانی و تحتانی و اساس TDP-43 و ژنتیکی آن، نحوه تشخیص و تمایز آن از بیماری‌های مشابه را روشن می‌کند. این مدخل نحوه تعریف و مطالعه این بیماری را شرح می‌دهد؛ این مبنایی برای تشخیص یا تصمیمات درمانی فردی نیست.

Epidemiology

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک نادر است، با شیوعی در حدود چند مورد در هر ۱۰۰,۰۰۰ نفر-سال، که معمولاً در اواخر میانسالی تا سنین بالاتر ظاهر می‌شود و در مردان کمی شایع‌تر است. بیشتر موارد پراکنده هستند، با تقریباً یک دهم موارد خانوادگی؛ بقا معمولاً با درگیری پیشرونده عضلات تنفسی محدود می‌شود، اگرچه سرعت پیشرفت به طور قابل توجهی متفاوت است (Feldman et al., 2022).

History

ژان-مارتین شارکو اسکلروز جانبی آمیوتروفیک را در دهه ۱۸۷۰ توصیف کرد و تصویر بالینی علائم ترکیبی نورون حرکتی فوقانی و تحتانی را به دژنراسیون مسیرهای کورتیکواسپاینال و سلول‌های شاخ قدامی مرتبط ساخت. شناسایی بعدی جهش‌های SOD1 و سپس TDP-43 به عنوان پروتئین اصلی تجمع‌یافته، همراه با کشف گسترش‌های C9orf72، این بیماری را از نظر مولکولی بازتعریف کرد و آن را به دمانس فرونتوتمپورال مرتبط ساخت، در حالی که معیارهای تشخیصی مانند چارچوب ال اسکوریال طبقه‌بندی آن را استاندارد کرد (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Brooks et al., 2000).

Debates

آیا ALS و دمانس فرونتوتمپورال یک بیماری هستند یا دو بیماری؟

همپوشانی پاتولوژی TDP-43 و علل ژنتیکی مشترک مانند گسترش‌های C9orf72 از دیدگاه پیوستار حمایت می‌کنند، در حالی که تظاهرات بالینی غالب متمایز، عمل طبقه‌بندی جداگانه آنها را حفظ می‌کند.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Eva Feldman
• Benjamin Brooks
• Manuela Neumann

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

چه چیزی ALS را از سایر بیماری‌های نورون حرکتی متمایز می‌کند؟

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک با دژنراسیون هر دو نورون حرکتی فوقانی و تحتانی تعریف می‌شود که ترکیبی از اسپاسم و ضعف همراه با تحلیل را ایجاد می‌کند؛ این درگیری ترکیبی آن را از اشکال بیماری نورون حرکتی که فقط یکی از این جمعیت‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهند، جدا می‌کند.

آیا ALS ارثی است؟

بیشتر موارد پراکنده هستند، اما حدود یک دهم موارد خانوادگی هستند و چندین ژن، از جمله C9orf72 و SOD1، به عنوان علل شناخته شده‌اند؛ گسترش C9orf72 همچنین ALS را به دمانس فرونتوتمپورال مرتبط می‌کند.