اسکلروز جانبی آمیوتروفیک

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یک بیماری نورودژنراتیو پیشرونده سیستم حرکتی است که در آن هم نورون‌های حرکتی فوقانی در قشر مغز و هم نورون‌های حرکتی تحتانی در ساقه مغز و نخاع دچار تخریب می‌شوند. نتیجه آن ضعف پیشرونده، تحلیل عضلانی، اسپاسم، و دشواری در گفتار، بلع، و در نهایت تنفس است، که معمولاً سیر بی‌وقفه و مداومی دارد.

Definition

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یک اختلال نورودژنراتیو پیشرونده است که با تخریب ترکیبی نورون‌های حرکتی فوقانی و تحتانی تعریف می‌شود و منجر به ضعف عضلانی پیشرونده، آتروفی و اسپاسم می‌گردد؛ بیشتر موارد پاتولوژی TDP-43 را نشان می‌دهند و این بیماری در یک پیوستار بالینی و پاتولوژیک با دمانس فرونتوتمپورال قرار دارد.

Scope

این مدخل ویژگی اصلی تخریب ترکیبی نورون‌های حرکتی فوقانی و تحتانی، سندرم بالینی و تظاهرات بولبار و اندامی آن، پاتولوژی مولکولی (به ویژه TDP-43) و ژنتیک، همپوشانی با دمانس فرونتوتمپورال، و چارچوب‌های تشخیصی را پوشش می‌دهد. این یک مرور کلی مرجع است، نه راهنمای بالینی برای هیچ فرد خاصی.

Core questions

• چگونه از دست دادن ترکیبی نورون‌های حرکتی فوقانی و تحتانی، سندرم بالینی را ایجاد می‌کند؟
• کدام پاتولوژی مولکولی، به ویژه TDP-43، تخریب نورون حرکتی را هدایت می‌کند؟
• چه چیزی اسکلروز جانبی آمیوتروفیک را از نظر ژنتیکی به دمانس فرونتوتمپورال مرتبط می‌کند؟
• تشخیص چگونه برقرار می‌شود و از بیماری‌های مشابه تمایز داده می‌شود؟

Key concepts

• تخریب نورون حرکتی فوقانی و تحتانی
• تظاهرات با شروع بولبار و با شروع اندامی
• پروتئینوپاتی TDP-43
• C9orf72، SOD1، و سایر علل ژنتیکی
• طیف اسکلروز جانبی آمیوتروفیک-دمانس فرونتوتمپورال
• معیارهای تشخیصی ال اسکوریال / بازنگری شده
• بیماری خانوادگی در مقابل پراکنده

Key theories

پروتئینوپاتی TDP-43 نورون‌های حرکتی

شناسایی TDP-43 یوبی‌کوئیتین‌دار به عنوان پروتئین اصلی تجمع‌یافته در اکثریت قریب به اتفاق موارد اسکلروز جانبی آمیوتروفیک، این بیماری را به عنوان یک پروتئینوپاتی TDP-43 تثبیت کرد و آن را از نظر مکانیکی به دژنراسیون لوبار فرونتوتمپورال مرتبط ساخت.

پیوستار اسکلروز جانبی آمیوتروفیک-دمانس فرونتوتمپورال

ژنتیک مشترک (به ویژه گسترش تکرار C9orf72) و پاتولوژی TDP-43 مشترک، همراه با ویژگی‌های بالینی همپوشان در بسیاری از بیماران، این دیدگاه را تقویت می‌کند که اسکلروز جانبی آمیوتروفیک و دمانس فرونتوتمپورال به عنوان یک طیف بیماری واحد در نظر گرفته شوند، نه اختلالات کاملاً جداگانه.

Mechanisms

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک با از دست دادن پیشرونده نورون‌های حرکتی فوقانی در قشر حرکتی و راه‌های کورتیکواسپینال و نورون‌های حرکتی تحتانی در ساقه مغز و نخاع مشخص می‌شود. از دست دادن نورون‌های حرکتی فوقانی باعث اسپاسم و رفلکس‌های تند می‌شود، در حالی که از دست دادن نورون‌های حرکتی تحتانی منجر به ضعف، تحلیل رفتن و فاسیکولاسیون می‌گردد؛ ترکیب این دو در یک ناحیه، امضای تشخیصی بیماری است. پاتولوژی مولکولی غالب، تجمع سیتوپلاسمی TDP-43 است، و طیفی از علل ژنتیکی (برجسته‌ترین آنها گسترش تکرار C9orf72، و همچنین SOD1 و سایرین) به سمت تخریب نورون حرکتی همگرا می‌شوند، با مکانیسم‌هایی که پردازش RNA، پروتئوستاز و انتقال آکسونی مختل شده را درگیر می‌کنند. پاتولوژی TDP-43 و ژنتیک مشترک، زیربنای همپوشانی با دمانس فرونتوتمپورال است (Feldman et al., 2022; Neumann et al., 2006; Dugger & Dickson, 2017).

Clinical relevance

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک شایع‌ترین بیماری نورون حرکتی با شروع در بزرگسالی است، و تشخیص ترکیب علائم نورون حرکتی فوقانی و تحتانی برای شناسایی و تمایز آن از بیماری‌های مشابه، محوری است. معیارهای تشخیصی مانند معیارهای بازنگری شده ال اسکوریال، الگوی درگیری مورد نیاز را رسمی می‌کنند. این مدخل نحوه درک و طبقه‌بندی بیماری را توصیف می‌کند؛ این مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Epidemiology

اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یک بیماری نسبتاً نادر است که معمولاً در میانسالی تا اواخر بزرگسالی شروع می‌شود و شیوع آن در مردان کمی بیشتر است. بیشتر موارد پراکنده (sporadic) هستند، در حالی که اقلیتی خانوادگی (familial) می‌باشند؛ سهم قابل توجهی از موارد خانوادگی و برخی موارد پراکنده به علل ژنتیکی شناسایی شده، به ویژه گسترش تکرار C9orf72، نسبت داده می‌شوند (Feldman et al., 2022).

History

ژان-مارتن شارکو اسکلروز جانبی آمیوتروفیک را در دهه‌های ۱۸۶۰-۱۸۷۰ میلادی توصیف کرد و تخریب ترکیبی نورون‌های حرکتی فوقانی و تحتانی را که نام بیماری را به آن می‌دهد، تشخیص داد. معیارهای ال اسکوریال و بازنگری بعدی آنها (Brooks et al., 2000) تشخیص را برای تحقیق و عمل استاندارد کردند. شناسایی TDP-43 به عنوان پروتئین اصلی تجمع‌یافته (Neumann et al., 2006) و کشف بعدی گسترش تکرار C9orf72، بیماری را از نظر مولکولی بازتعریف کرد و ارتباط آن را با دمانس فرونتوتمپورال تثبیت نمود.

Debates

آیا اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یک بیماری واحد است یا یک سندرم با علل متعدد؟

تنوع علل ژنتیکی، درگیری متغیر شناختی، و طیف بیماری از بیماری حرکتی خالص تا دمانس فرونتوتمپورال، بحث‌هایی را در مورد اینکه آیا اسکلروز جانبی آمیوتروفیک یک بیماری است یا یک مسیر نهایی مشترک که توسط چندین فرآیند متمایز به آن می‌رسد، برانگیخته است.

Key figures

• Jean-Martin Charcot
• Benjamin Rix Brooks
• Manuela Neumann
• Eva Feldman
• Pamela Shaw

Seminal works

• feldman-2022
• neumann-2006
• brooks-2000

Frequently asked questions

چه چیزی اسکلروز جانبی آمیوتروفیک را از سایر مشکلات حرکتی متمایز می‌کند؟

ویژگی بارز آن وجود همزمان علائم نورون حرکتی فوقانی (مانند اسپاسم و رفلکس‌های تند) و علائم نورون حرکتی تحتانی (مانند ضعف، تحلیل رفتن و فاسیکولاسیون) در یک ناحیه از بدن است که به مرور زمان پیشرفت می‌کند و این الگویی است که توسط معیارهای تشخیصی ثبت شده است.

آیا اسکلروز جانبی آمیوتروفیک بر تفکر تأثیر می‌گذارد؟

اگرچه این بیماری عمدتاً یک بیماری حرکتی است، اما درصدی از بیماران دچار تغییرات شناختی یا رفتاری می‌شوند و برخی معیارهای دمانس فرونتوتمپورال را برآورده می‌کنند که منعکس‌کننده پاتولوژی و ژنتیک مشترک مرتبط‌کننده این دو وضعیت است.