Pruebas Toxicológicas y Evaluación Regulatoria
Las pruebas toxicológicas son el conjunto estructurado de procedimientos experimentales utilizados para caracterizar los efectos adversos de sustancias químicas, fármacos y otros agentes, y para apoyar las decisiones sobre su seguridad. Abarcan estudios en animales completos de diferente duración, métodos basados en células y tejidos, y marcos mecanicistas, y alimentan los pasos de identificación de peligros y dosis-respuesta de la evaluación de riesgos regulatoria.
Definition
Las pruebas toxicológicas y la evaluación regulatoria son la disciplina que se ocupa de diseñar, realizar e interpretar experimentos que identifican y cuantifican las propiedades peligrosas de las sustancias, y de traducir esos resultados en las caracterizaciones de peligro y dosis-respuesta que sustentan la evaluación de seguridad regulatoria.
Scope
Esta área orienta al lector sobre cómo se mide e interpreta la toxicidad. Agrupa los principales modos de prueba: estudios de corta duración (agudos) y la histórica LD50, estudios de dosis repetidas durante periodos de tiempo subcrónicos y crónicos, modelos in vitro y basados en células propuestos como alternativas a las pruebas en animales, y el uso de biomarcadores y vías de resultados adversos para conectar las mediciones con el mecanismo. Los trata como temas metodológicos, no como protocolos de uso, y no proporciona instrucciones de prueba ni determinaciones de seguridad para sustancias específicas.
Sub-topics
Core questions
- ¿Qué efectos adversos produce un agente y a qué niveles de exposición?
- ¿Cómo la duración y la vía de exposición moldean la toxicidad observada?
- ¿Cómo pueden la evidencia mecanicista e in vitro reducir, refinar o reemplazar las pruebas en animales completos?
- ¿Cómo se traducen los resultados de las pruebas en la identificación de peligros y la evaluación de la dosis-respuesta para las decisiones regulatorias?
Key concepts
- Identificación de peligros y evaluación de la dosis-respuesta
- Pruebas agudas versus de dosis repetidas
- Nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) y dosis de referencia
- Las 3R (reemplazo, reducción, refinamiento)
- Métodos in vitro y alternativos
- Vías de resultados adversos
- Buenas Prácticas de Laboratorio y armonización de directrices de prueba
Mechanisms
Las estrategias de prueba se organizan en torno a la duración de la exposición y el nivel biológico. Los estudios agudos investigan los efectos de una exposición única o corta; los estudios subcrónicos y crónicos exponen a los animales repetidamente para detectar efectos acumulativos, órgano-específicos y retardados, y para estimar umbrales como el NOAEL. Los sistemas in vitro utilizan células y tejidos para interrogar mecanismos tóxicos específicos con mayor rendimiento y sin animales completos. A través de estos, el marco de la vía de resultados adversos vincula un evento molecular iniciador con un resultado regulatoriamente relevante, proporcionando el andamiaje mecanicista que ayuda a integrar datos in vitro, de biomarcadores e in vivo en una evaluación coherente.
Clinical relevance
Los métodos en esta área generan la evidencia de seguridad en la que confían los reguladores y los clínicos al evaluar fármacos y agentes ambientales. Comprender cómo se producen los datos de toxicidad y qué pueden y no pueden mostrar es parte de la evaluación crítica de la evidencia en las ciencias de la salud. Esta entrada es descriptiva de la metodología de prueba y no es una base para el diagnóstico, la gestión de la exposición o las decisiones de tratamiento individual.
Evidence & guidelines
A nivel internacional, las pruebas de toxicidad se rigen por directrices de prueba armonizadas (notablemente las Directrices de la OCDE para las Pruebas de Productos Químicos) y por las normas de Buenas Prácticas de Laboratorio, con marcos regulatorios como la guía ICH para productos farmacéuticos. Desde la visión de 2007 del Consejo Nacional de Investigación para las pruebas de toxicidad, el campo ha enfatizado cada vez más los enfoques basados en mecanismos y no animales, aunque la aceptación regulatoria de métodos alternativos sigue siendo un área activa y en evolución, más que un estándar establecido.
History
Las pruebas de toxicidad modernas surgieron de los esfuerzos de principios del siglo XX para estandarizar la medición de la letalidad aguda y se formalizaron a través de directrices de prueba nacionales e internacionales después de mediados de siglo. La LD50 alguna vez dominó las pruebas agudas, pero ha sido progresivamente reemplazada por procedimientos que utilizan menos animales. El informe de 2007 del Consejo Nacional de Investigación estableció una visión influyente de pasar de las pruebas descriptivas en animales completos a enfoques basados en mecanismos, predominantemente in vitro, una reorientación que continúa dando forma al campo.
Debates
- ¿Hasta qué punto pueden reemplazarse las pruebas en animales por métodos in vitro y computacionales?
- Existe un amplio acuerdo sobre la reducción del uso de animales, pero desacuerdo sobre cuán completamente los métodos alternativos actuales pueden reproducir las respuestas integradas de organismos completos de las que históricamente han dependido las decisiones regulatorias.
Key figures
- Thomas Hartung
- Robert Kavlock
- Raymond Tice
Related topics
Seminal works
- nrc-2007
- hartung-2009-nature
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre peligro y riesgo en las pruebas de toxicidad?
- El peligro es la capacidad intrínseca de una sustancia para causar daño, que las pruebas caracterizan; el riesgo depende adicionalmente de la exposición. Las pruebas de toxicidad establecen principalmente el peligro y la dosis-respuesta, que luego se combinan con la información de exposición en la evaluación de riesgos.
- ¿Qué son las 3R?
- Las 3R son el reemplazo, la reducción y el refinamiento del uso de animales en las pruebas. Son un principio rector detrás del desarrollo de métodos in vitro y basados en mecanismos, y detrás de procedimientos que minimizan el número de animales requeridos.