Pruebas de toxicidad subcrónica y crónica

Las pruebas de toxicidad subcrónica y crónica exponen a los animales a una sustancia repetidamente durante un período prolongado para detectar efectos adversos acumulativos, órgano-específicos y retardados que una exposición única pasaría por alto. Los estudios subcrónicos suelen durar una fracción de la vida útil (comúnmente alrededor de 90 días en roedores), mientras que los estudios crónicos se extienden durante una parte importante de la vida útil, y ambos son fundamentales para estimar los niveles de exposición por debajo de los cuales no se observan efectos adversos.

Definition

Las pruebas de toxicidad subcrónica y crónica comprenden estudios de dosis repetidas en los que se administra una sustancia durante semanas hasta la mayor parte de la vida útil de un animal para identificar los órganos diana de la toxicidad y estimar las relaciones dosis-respuesta, incluido el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) utilizado en la evaluación regulatoria.

Scope

La entrada cubre la justificación de las pruebas de dosis repetidas, la distinción entre duraciones subagudas, subcrónicas y crónicas, los puntos finales examinados (signos clínicos, química clínica, histopatología) y la derivación de puntos de referencia como el NOAEL y la dosis de referencia. Es un tema metodológico y no proporciona protocolos de prueba ni umbrales de seguridad específicos de sustancias.

Core questions

• ¿Qué órganos y sistemas se ven afectados por la exposición repetida y a qué dosis?
• ¿Cuál es la dosis más alta a la que no se observa ningún efecto adverso (el NOAEL)?
• ¿Cómo se acumulan o cambian los efectos con el aumento de la duración de la exposición?
• ¿Cómo se utilizan los hallazgos de dosis repetidas para derivar valores de referencia para la exposición humana?

Key concepts

• Exposición a dosis repetidas
• Duraciones subagudas, subcrónicas y crónicas
• Nivel sin efecto adverso observado (NOAEL)
• Nivel más bajo con efecto adverso observado (LOAEL)
• Modelado de la dosis de referencia
• Toxicidad de órganos diana e histopatología
• Factores de incertidumbre (seguridad)

Mechanisms

Los estudios de dosis repetidas administran dosis graduadas a grupos de animales durante un período definido y examinan una batería de puntos finales: peso corporal y consumo de alimentos, hematología y química clínica, pesos de órganos e histopatología detallada. Al comparar los grupos dosificados con los controles, los investigadores identifican los órganos diana de la toxicidad y la relación dosis-respuesta. La dosis más alta sin efecto adverso (NOAEL) y la dosis más baja con un efecto (LOAEL) anclan la evaluación; cada vez más, el modelado de la dosis de referencia ajusta los datos completos de dosis-respuesta para estimar un nivel definido de efecto con límites de confianza, proporcionando un punto de referencia más fundamentado estadísticamente. El punto de referencia elegido se divide luego por factores de incertidumbre para derivar valores de orientación humana.

Clinical relevance

Los datos de toxicidad por dosis repetidas sustentan las dosis de referencia, las ingestas diarias aceptables y los márgenes de seguridad que los reguladores aplican a los medicamentos, los aditivos alimentarios y los productos químicos ambientales. Comprender cómo se derivan estos puntos de referencia apoya la evaluación crítica de la evidencia de seguridad. La entrada es descriptiva de la metodología de prueba y no es una base para establecer límites de exposición individuales o decisiones clínicas.

Evidence & guidelines

Las pruebas de dosis repetidas están estandarizadas a través de las directrices de prueba armonizadas de la OCDE que abarcan duraciones desde 28 días (subagudas) hasta 90 días (subcrónicas, por ejemplo, TG 408) y estudios crónicos y combinados crónicos/carcinogenicidad (por ejemplo, TG 452, TG 453), con orientación paralela para productos farmacéuticos bajo el ICH. La derivación de los puntos de partida ha estado pasando del NOAEL a los enfoques de dosis de referencia, y estas directrices se actualizan periódicamente. El informe de 2007 del Consejo Nacional de Investigación cuestionó la dependencia a largo plazo de los bioensayos de roedores de por vida y abogó por alternativas basadas en mecanismos.

History

Los bioensayos en animales de dosis repetidas se establecieron a mediados del siglo XX como el principal medio para detectar efectos que solo surgen con una exposición prolongada, y se armonizaron progresivamente a través de la OCDE y otras directrices de prueba. El NOAEL se convirtió en el punto de referencia estándar para establecer los límites de exposición humana, complementado posteriormente por el modelado de la dosis de referencia. La naturaleza intensiva en recursos y de larga duración de los estudios crónicos, especialmente los bioensayos de carcinogenicidad de por vida, ha sido una motivación importante para el desarrollo de alternativas más cortas y basadas en mecanismos, abogadas en la visión de 2007 del Consejo Nacional de Investigación.

Debates

¿Debería ser el NOAEL o la dosis de referencia el punto de partida estándar?

El NOAEL está limitado por depender de las dosis realmente probadas y de la potencia del estudio, mientras que el modelado de la dosis de referencia utiliza toda la curva dosis-respuesta y produce límites de confianza; muchos organismos ahora prefieren la dosis de referencia cuando los datos lo permiten, aunque el NOAEL sigue siendo ampliamente utilizado.

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre las pruebas de toxicidad subcrónica y crónica?

La distinción es la duración en relación con la vida útil del animal. Los estudios subcrónicos exponen a los animales durante una fracción de la vida útil (comúnmente unos 90 días en roedores), mientras que los estudios crónicos se extienden durante la mayor parte de ella para detectar efectos de desarrollo lento.

¿Qué es un NOAEL?

El nivel sin efecto adverso observado es la dosis más alta probada en la que no se detecta ningún efecto adverso estadísticamente o biológicamente significativo. Es un punto de referencia derivado de un estudio, no un nivel de exposición seguro garantizado para los individuos.