Biomarcadores y Vías de Resultados Adversos

Los biomarcadores son indicadores medibles de procesos biológicos, exposiciones o efectos, y en toxicología se utilizan para detectar, cuantificar e interpretar la respuesta de un organismo a un agente nocivo. Las vías de resultados adversos (AOPs) son marcos estructurados que conectan un evento molecular iniciador, a través de una secuencia de pasos biológicos clave, con un resultado adverso de interés regulatorio, proporcionando la base mecanicista que otorga a los biomarcadores su significado interpretativo.

Definition

Un biomarcador es una característica que se mide y evalúa objetivamente como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuestas a una exposición o intervención; una vía de resultados adversos es un constructo conceptual que organiza el conocimiento mecanicista existente, vinculando un evento molecular iniciador, a través de eventos clave medibles, con un resultado adverso relevante para la evaluación de riesgos.

Scope

La entrada abarca la definición y clasificación de los biomarcadores (de exposición, efecto y susceptibilidad), su uso como puntos finales en las pruebas de toxicidad, y el marco de las vías de resultados adversos que vincula los eventos mecanicistas con los resultados. Explica cómo los biomarcadores y las AOPs ayudan a integrar datos in vitro, de animales y humanos. Es un tema metodológico y conceptual y no proporciona umbrales diagnósticos ni interpretación clínica para marcadores específicos.

Core questions

• ¿Qué indica un biomarcador dado: exposición, efecto o susceptibilidad?
• ¿Cómo se pueden cualificar y validar los biomarcadores para su uso en la evaluación de la toxicidad?
• ¿Cómo conecta una vía de resultados adversos los eventos moleculares con un resultado de interés?
• ¿Cómo ayudan los biomarcadores y las AOPs a integrar datos mecanicistas e in vitro en la evaluación de riesgos?

Key concepts

• Biomarcadores de exposición, efecto y susceptibilidad
• Evento molecular iniciador
• Eventos clave y relaciones entre eventos clave
• Resultado adverso de relevancia regulatoria
• Cualificación y validación de biomarcadores
• Puntos finales sustitutos
• Integración de evidencia in vitro e in vivo

Key theories

Marco de las Vías de Resultados Adversos

Una forma estructurada de organizar la evidencia mecanicista como una secuencia desde un evento molecular iniciador, a través de eventos clave medibles, hasta un resultado adverso, con relaciones definidas entre eventos clave, destinada a hacer que los datos mecanicistas e in vitro sean utilizables para la toxicología regulatoria.

Mechanisms

Los biomarcadores se clasifican según lo que reflejan: biomarcadores de exposición (un agente o su metabolito, o su interacción molecular), biomarcadores de efecto (un cambio bioquímico o fisiológico medible que indica daño) y biomarcadores de susceptibilidad (factores que modifican la respuesta). El marco de las vías de resultados adversos organiza el conocimiento mecanicista como una cadena que comienza con un evento molecular iniciador, la primera interacción entre una sustancia y un objetivo biológico, procede a través de una serie de eventos clave medibles en niveles crecientes de organización biológica, y termina en un resultado adverso relevante para las decisiones regulatorias. Los biomarcadores se corresponden con estos eventos clave, lo que permite que los datos de ensayos basados en células y estudios en animales o humanos se alineen a lo largo de un eje mecanicista común y se integren en una evaluación de peso de la evidencia.

Clinical relevance

Los biomarcadores y las vías de resultados adversos informan cada vez más sobre cómo se evalúa la seguridad de los fármacos y productos químicos y cómo se interpreta la evidencia mecanicista y no animal. La comprensión de estos conceptos apoya la evaluación crítica de los datos de seguridad mecanicistas. La entrada es descriptiva de la metodología y los conceptos y no constituye una base para interpretar los resultados de biomarcadores en individuos o para decisiones clínicas.

Evidence & guidelines

El marco de terminología de biomarcadores establecido por el Grupo de Trabajo de Definiciones de Biomarcadores ha sido ampliamente adoptado, y las agencias reguladoras operan procesos formales de cualificación de biomarcadores. El concepto de vía de resultados adversos, introducido por Ankley y sus colegas en 2010, está respaldado por una base de conocimiento internacional (el AOP-Wiki y el programa AOP de la OCDE) y se referencia en la guía en evolución sobre enfoques integrados para pruebas y evaluación. Estos marcos están en desarrollo y aún no son un estándar regulatorio uniforme en todos los puntos finales.

History

Los biomarcadores tienen una larga historia en la química clínica y la medicina ocupacional, pero su marco conceptual fue consolidado por el Grupo de Trabajo de Definiciones de Biomarcadores en 2001, que estandarizó las distinciones entre biomarcadores, puntos finales sustitutos y puntos finales clínicos. El concepto de vía de resultados adversos surgió de la ecotoxicología con la formulación de Ankley y sus colegas en 2010 y fue posteriormente desarrollado como una herramienta general para organizar la toxicología mecanicista, como lo discute Vinken, alineándose con la reorientación centrada en el mecanismo solicitada por el Consejo Nacional de Investigación en 2007.

Debates

¿Cuánto peso regulatorio pueden tener las vías de resultados adversos y los biomarcadores asociados?

Las AOPs ofrecen una forma transparente de integrar datos mecanicistas e in vitro, pero la mayoría de las vías están caracterizadas de forma incompleta, y existe una discusión continua sobre el nivel de confianza y exhaustividad requerido antes de que puedan impulsar decisiones regulatorias en lugar de solo apoyarlas.

Key figures

• Gerald Ankley
• Mathieu Vinken

Seminal works

• biomarkers-wg-2001
• ankley-2010
• vinken-2013

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un biomarcador de exposición y un biomarcador de efecto?

Un biomarcador de exposición indica que un agente ha entrado en el cuerpo (por ejemplo, el agente o su metabolito), mientras que un biomarcador de efecto indica un cambio biológico medible resultante de esa exposición. Responden a preguntas diferentes: si ocurrió la exposición frente a si se está desarrollando un daño.

¿Qué es un evento molecular iniciador en una vía de resultados adversos?

Es la primera interacción entre una sustancia y su objetivo biológico que inicia la cadena de eventos que conducen a un resultado adverso. Ancla la vía y es el punto en el que la evidencia mecanicista, a menudo in vitro, entra en el marco.