Farmacogenómica en el Embarazo y la Lactancia

La farmacogenómica en el embarazo y la lactancia examina cómo la variación heredada en la respuesta a los fármacos interactúa con las profundas adaptaciones fisiológicas del período perinatal. El embarazo altera la absorción, la distribución y, especialmente, el metabolismo de los fármacos —la actividad de varias enzimas del citocromo P450 cambia marcadamente a lo largo de la gestación— y un segundo individuo genéticamente distinto, el feto, se expone a través de la placenta. El campo estudia cómo el genotipo materno, los cambios en la actividad enzimática inducidos por el embarazo y la exposición fetal configuran conjuntamente la respuesta a los fármacos.

Definition

La farmacogenómica en el embarazo y la lactancia es el estudio de cómo los determinantes maternos hereditarios (y, cuando sea relevante, fetales) de la respuesta a los fármacos interactúan con las adaptaciones fisiológicas del embarazo y la lactancia para configurar la exposición y el efecto de los fármacos en la madre y el feto o el lactante.

Scope

La entrada cubre el cambio farmacocinético inducido por el embarazo, la interacción de estos cambios con los farmacogenes maternos, y el papel conceptual de la unidad materno-fetal-placentaria y de la transferencia a la leche materna. La evidencia en esta población es limitada, y la entrada trata el tema como un tópico metodológico y conceptual más que como una guía de dosificación o tratamiento.

Core questions

• ¿Cómo interactúan los cambios en la actividad enzimática inducidos por el embarazo con el farmacogenotipo materno para alterar la exposición a los fármacos?
• ¿Cómo complica la unidad materno-fetal-placentaria la relación genotipo-fenotipo para la respuesta a los fármacos?
• ¿Qué rige la transferencia de fármacos y metabolitos a través de la placenta y a la leche materna?
• ¿Por qué la evidencia farmacogenómica es tan limitada en esta población y cuáles son las consecuencias para la interpretación?

Key concepts

• Cambio farmacocinético inducido por el embarazo
• Cambios gestacionales en la actividad del citocromo P450
• Unidad materno-fetal-placentaria
• Transferencia placentaria de fármacos
• Transferencia a la leche materna
• Escasez de evidencia en el embarazo

Mechanisms

El embarazo cambia la disposición de los fármacos a través del aumento del volumen plasmático y del agua corporal, la alteración de la unión a proteínas, el aumento del aclaramiento renal y los cambios dependientes de la gestación en la actividad enzimática hepática e intestinal, con algunas enzimas del citocromo P450 inducidas y otras reducidas a medida que avanza el embarazo. Estos cambios fisiológicos se superponen al farmacogenotipo de la línea germinal de la madre, por lo que el fenotipo de respuesta a los fármacos observado refleja tanto la capacidad enzimática heredada como la expresión modulada por el embarazo de esas enzimas. Los fármacos y los metabolitos activos también pueden atravesar la placenta para llegar al feto, cuyos propios sistemas enzimáticos en desarrollo y genéticamente distintos actúan sobre ellos, y los fármacos lipofílicos pueden pasar a la leche materna durante la lactancia. El efecto combinado es un sistema materno-fetal en el que la interpretación de un genotipo materno único requiere tener en cuenta la etapa gestacional, la transferencia placentaria y, después del nacimiento, la exposición a través de la lactancia.

Clinical relevance

Este tema ayuda a los médicos y a los profesionales en formación a comprender por qué la interpretación farmacogenómica en pacientes embarazadas y lactantes debe tener en cuenta la fisiología dependiente de la gestación y la exposición del feto o del lactante. Es de carácter educativo-referencial, describiendo cómo se genera y se razona la evidencia sobre la respuesta a los fármacos en el período perinatal, y no constituye una base para decisiones individuales de dosificación o tratamiento.

Epidemiology

Las personas embarazadas y lactantes presentan la distribución de variantes farmacogenéticas de la población general, pero están sistemáticamente subrepresentadas en la investigación farmacológica, por lo que la evidencia farmacogenómica directa en el embarazo es escasa en relación con otras poblaciones.

Evidence & guidelines

Debido a que las personas embarazadas y lactantes suelen ser excluidas de los ensayos, la guía farmacogenómica específica para el embarazo es limitada, y las recomendaciones suelen extrapolarse de adultos no embarazadas, teniendo en cuenta los cambios documentados en la actividad enzimática inducidos por el embarazo. PharmGKB y los consorcios curan la base de evidencia más amplia de genes y fármacos.

History

La farmacología clínica en el embarazo enfatizó durante mucho tiempo la evitación y la precaución debido al riesgo teratogénico y a la limitación de datos. El trabajo mecanicista estableció que el embarazo altera sistemáticamente la disposición de los fármacos, incluyendo cambios específicos de enzimas en el metabolismo, y a medida que se desarrolló la farmacogenómica, quedó claro que la variación heredada debe interpretarse en el contexto de estos cambios gestacionales y de la exposición fetal y lactacional, definiendo un subcampo distinto pero con evidencia limitada.

Debates

¿Cómo deben aplicarse las recomendaciones farmacogenómicas cuando los datos sobre el embarazo son escasos?

Las personas embarazadas y lactantes están en gran medida excluidas de la investigación farmacogenómica, por lo que la cuestión de si y cómo extrapolar las recomendaciones de genes-fármacos de no embarazadas al embarazo, dados los cambios gestacionales documentados en la actividad enzimática, es un problema de evidencia y ética sin resolver.

Key figures

• Gail Anderson
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• anderson-2005
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

¿El embarazo cambia cómo se comporta un genotipo de respuesta a fármacos?

El genotipo en sí no cambia, pero el embarazo altera la actividad de varias enzimas metabolizadoras de fármacos a lo largo de la gestación, por lo que el mismo genotipo materno puede traducirse en una exposición diferente a los fármacos en distintos momentos del embarazo.

¿Por qué la evidencia farmacogenómica en el embarazo es tan limitada?

Las personas embarazadas y lactantes suelen ser excluidas de los estudios de fármacos y farmacogenómicos por razones de seguridad, por lo que la evidencia directa es escasa y la orientación a menudo se extrapola de adultos no embarazadas.