RAS y GTPasas pequeñas

Las GTPasas pequeñas, incluidas las proteínas RAS, son proteínas monoméricas de unión a nucleótidos de guanina que actúan como interruptores moleculares en la señalización intracelular. Ciclan entre un estado activo unido a GTP y un estado inactivo unido a GDP, y en el estado activo interactúan con efectores que impulsan procesos como la proliferación, el tráfico de vesículas y la dinámica citoesquelética.

Definition

Una GTPasa pequeña es una proteína de unión a nucleótidos de guanina de una sola subunidad (~20-25 kDa) que emite señales cuando está unida a GTP y se desactiva por hidrólisis de GTP a GDP, con su estado nucleotídico establecido por proteínas reguladoras accesorias.

Scope

Este tema abarca el ciclo de conmutación de la GTPasa, los reguladores que lo controlan (GEF, GAP y GDI), la organización de la superfamilia Ras en ramas funcionales y las vías efectoras canónicas de RAS. Trata las GTPasas pequeñas como un mecanismo de señalización; las asociaciones con enfermedades se describen solo como contexto de referencia.

Core questions

• ¿Cómo convierte el interruptor de GTPasa una señal transitoria en una salida controlada?
• ¿Qué proteínas regulan la tasa de intercambio y de hidrólisis de nucleótidos?
• ¿Cómo se organiza la superfamilia Ras en ramas funcionales?

Key concepts

• Interruptor conformacional GTP/GDP
• Regiones "switch I" y "switch II"
• Factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF)
• Proteínas activadoras de GTPasa (GAP)
• Inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina (GDI)
• Ramas de la superfamilia Ras (Ras, Rho, Rab, Ran, Arf)
• Interacción con efectores y amplificación de la señal

Mechanisms

Las GTPasas pequeñas funcionan como interruptores binarios. En el estado unido a GTP, dos regiones flexibles conocidas como "switch I" y "switch II" adoptan una conformación ordenada que crea la superficie de unión para los efectores posteriores; la hidrólisis de GTP a GDP relaja estas regiones y desactiva el interruptor (Vetter & Wittinghofer, 2001). Dado que el intercambio y la hidrólisis intrínsecos son lentos, el ciclo es controlado por proteínas accesorias: los factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) promueven la liberación de GDP para que el GTP pueda cargarse y activar el interruptor, mientras que las proteínas activadoras de GTPasa (GAP) aceleran la hidrólisis para inactivarlo; los inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina (GDI) secuestran algunas GTPasas en el citosol (Bos et al., 2007). La superfamilia Ras comprende ramas funcionales —Ras, Rho, Rab, Ran y Arf— que gobiernan la señalización de proliferación, la organización citoesquelética, el transporte vesicular y el tráfico nucleocitoplasmático y de membrana, respectivamente (Wennerberg et al., 2005).

Clinical relevance

Las proteínas RAS se encuentran entre las moléculas de señalización más frecuentemente estudiadas en oncología porque las mutaciones activadoras que alteran la hidrólisis de GTP bloquean el interruptor en su estado activo y mantienen la señalización proliferativa; esta biología sustenta una extensa investigación sobre terapias dirigidas a la vía RAS (Downward, 2003). La entrada describe este mecanismo como conocimiento de referencia y no es una base para decisiones de diagnóstico o tratamiento.

Evidence & guidelines

El tema se basa en revisiones estructurales y bioquímicas del ciclo de la GTPasa y la organización de la superfamilia (Vetter & Wittinghofer, 2001; Wennerberg et al., 2005; Bos et al., 2007) en lugar de en guías de práctica clínica.

History

Los genes RAS fueron identificados como oncogenes transformadores de retrovirus y tumores humanos alrededor de 1982, y estudios estructurales posteriores del plegamiento de la GTPasa y el descubrimiento de GEF y GAP establecieron el modelo de interruptor molecular que ahora se aplica a toda la superfamilia Ras (Vetter & Wittinghofer, 2001; Bos et al., 2007).

Key figures

• Alfred Wittinghofer
• Channing Der
• Johannes Bos
• Julian Downward

Seminal works

• vetter-2001
• bos-2007
• wennerberg-2005

Frequently asked questions

¿Por qué se llama a una GTPasa un interruptor molecular?

Porque tiene dos estados estables —activo cuando está unido a GTP e inactivo cuando está unido a GDP— y alternar entre ellos activa o desactiva la señalización posterior.

¿Qué hacen los GEF y los GAP?

Los GEF promueven la carga de GTP para activar la GTPasa, y los GAP aceleran la hidrólisis de GTP para desactivarla; juntos establecen cuánto tiempo permanece activado el interruptor.