Señalización por fosfatidilinositol
La señalización por fosfatidilinositol utiliza una familia de fosfolípidos de membrana —los fosfoinosítidos— como fuentes reguladas de segundos mensajeros y como marcas de acoplamiento que reclutan proteínas de señalización a membranas específicas. La fosforilación reversible del grupo de cabeza de inositol genera especies lipídicas distintas que organizan procesos desde la señalización por factores de crecimiento hasta el tráfico de membrana.
Definition
La señalización por fosfatidilinositol es la fosforilación, hidrólisis y desfosforilación reguladas de los fosfolípidos de inositol en las membranas celulares para producir segundos mensajeros y sitios de acoplamiento lipídicos que controlan la señalización intracelular.
Scope
Este tema abarca la estructura y la interconversión de los fosfoinosítidos, las dos ramas mejor caracterizadas de su señalización —la generación de segundos mensajeros solubles por la fosfolipasa C y la generación de lípidos 3-fosforilados por la PI3-quinasa— y cómo los dominios de unión a lípidos leen estas señales. Los vínculos con enfermedades posteriores son solo contexto de referencia.
Core questions
- ¿Cómo se generan e interconvierten las diferentes especies de fosfoinosítidos?
- ¿Cómo actúan los fosfoinosítidos tanto como precursores de segundos mensajeros como de etiquetas de dirección de membrana?
- ¿Cómo se acopla la rama de la PI3-quinasa a los efectores posteriores?
Key concepts
- Fosfatidilinositol y sus derivados fosforilados (PIPs)
- Fosfolipasa C, IP3 y diacilglicerol
- Fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K)
- PIP3 como señal de acoplamiento de membrana
- Reclutamiento de efectores por el dominio PH
- Fosfatasas lipídicas (p. ej., la reacción de PTEN) como contrarreguladores
Mechanisms
El fosfatidilinositol lleva un grupo de cabeza de inositol cuyos hidroxilos pueden ser fosforilados reversiblemente en varias posiciones, produciendo un conjunto de especies de fosfoinosítidos distintas que marcan diferentes membranas y reclutan proteínas específicas (Di Paolo & De Camilli, 2006). En una rama, la fosfolipasa C escinde el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato en el mensajero soluble inositol trisfosfato (IP3), que libera calcio intracelular, y diacilglicerol retenido en la membrana, que activa la proteína quinasa C. En una segunda rama, la fosfoinosítido 3-quinasa fosforila la posición 3 del anillo de inositol para generar lípidos 3-fosforilados como el PIP3 (Vanhaesebroeck et al., 2001). El PIP3 actúa como una señal de acoplamiento que recluta proteínas con dominio de homología de pleckstrina a la membrana, acoplando la señal lipídica a quinasas posteriores; la red AKT/PKB es un lector principal de esta señal y la integra en resultados de crecimiento y supervivencia (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Las fosfatasas lipídicas revierten estas modificaciones y, por lo tanto, terminan o modulan la señal.
Clinical relevance
El eje PI3K-AKT es una de las redes de señalización de crecimiento y supervivencia más estudiadas, y sus componentes se examinan con frecuencia en la investigación del cáncer porque su desregulación puede mantener la señalización proliferativa (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). Esta entrada describe la vía como conocimiento de referencia y no proporciona orientación diagnóstica o de tratamiento.
Evidence & guidelines
El tema se basa en revisiones bioquímicas y de biología celular del metabolismo de los fosfoinosítidos y la vía PI3K-AKT (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002; Di Paolo & De Camilli, 2006; Manning & Toker, 2017) en lugar de guías clínicas.
History
Los fosfolípidos de inositol fueron reconocidos como un sistema de señalización en la década de 1980 con la vía de la fosfolipasa C / IP3 / diacilglicerol, y el descubrimiento de la fosfoinosítido 3-quinasa y sus productos 3-fosforilados a finales de los 80 y en los 90 abrió la ahora central rama PI3K de la señalización lipídica (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002).
Key figures
- Lewis Cantley
- Bart Vanhaesebroeck
- Pietro De Camilli
- Brendan Manning
Related topics
Seminal works
- vanhaesebroeck-2001
- cantley-2002
- dipaolo-2006
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre las ramas PLC y PI3K de la señalización por fosfoinosítidos?
- La rama de la fosfolipasa C hidroliza el PIP2 en el mensajero soluble IP3 y diacilglicerol de membrana, mientras que la rama PI3K fosforila los lípidos de inositol en la posición 3 para crear sitios de acoplamiento de membrana como el PIP3.
- ¿Por qué se describen los fosfoinosítidos como etiquetas de dirección de membrana?
- Las diferentes especies fosforiladas se enriquecen en distintas membranas y son reconocidas por dominios específicos de unión a lípidos, por lo que ayudan a reclutar proteínas de señalización a la ubicación correcta.