Dominios proteicos e interacciones de señalización

La especificidad de la señalización en las células se construye en gran medida a partir de dominios modulares de interacción proteica —unidades compactas que se pliegan de forma independiente, como los dominios SH2, SH3, PTB, PH y PDZ— que reconocen motivos de secuencia particulares, modificaciones postraduccionales o lípidos de membrana. Al combinar estos dominios, las proteínas se conectan en redes de señalización definidas.

Definition

Un dominio de interacción de señalización es una región proteica modular que se pliega de forma independiente y que media una interacción de unión específica —reconociendo un motivo peptídico definido, una modificación postraduccional o un lípido de membrana— y que, por lo tanto, vincula las proteínas de señalización en vías.

Scope

Este tema abarca el concepto de dominios de interacción modulares, las principales familias de dominios y lo que cada uno reconoce, y cómo las combinaciones de dominios crean la conectividad y la especificidad de las vías de señalización, con la señalización de la tirosina quinasa del receptor como ejemplo práctico. Es material de referencia mecanicista.

Core questions

• ¿Cómo generan los dominios modulares la especificidad de la transducción de señales?
• ¿Qué tipos de marcas reconocen los dominios de interacción?
• ¿Cómo la combinación de dominios en una proteína conecta una red de señalización?

Key concepts

• Dominios de interacción modulares
• Dominios SH2 (reconocimiento de fosfotirosina)
• Dominios SH3 (reconocimiento de motivos ricos en prolina)
• Dominios PTB
• Dominios PH (unión a fosfoinosítidos de membrana)
• Dominios PDZ (reconocimiento de motivos C-terminales)
• Ensamblaje combinatorio de dominios y conectividad de la red

Mechanisms

Muchas proteínas de señalización son mosaicos de pequeños dominios de interacción, cada uno de los cuales se une a un objetivo definido, de modo que la proteína en su conjunto se comporta como un conector programable. Los dominios SH2 reconocen motivos específicos que contienen fosfotirosina y, por lo tanto, acoplan la señalización a la fosforilación de tirosina; los dominios SH3 se unen a secuencias ricas en prolina; los dominios PTB leen la fosfotirosina y los residuos adyacentes; los dominios PH se unen a fosfoinosítidos de membrana particulares para localizar proteínas en las membranas; y los dominios PDZ reconocen los motivos carboxi-terminales de las proteínas asociadas (Pawson & Nash, 2003). Debido a que estos dominios leen modificaciones postraduccionales, una enzima que añade o elimina una modificación puede reorganizar rápidamente qué socios se ensamblan (Seet et al., 2006). Las tirosina quinasas receptoras ilustran la lógica: la autofosforilación inducida por ligando crea sitios de acoplamiento de fosfotirosina que reclutan proteínas con dominios SH2 y PTB, nucleando un complejo de señalización corriente abajo (Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010).

Clinical relevance

Los dominios de interacción definen cómo se propagan los factores de crecimiento y otras señales, y las mutaciones o la fosforilación aberrante que alteran la unión mediada por dominios se estudian en contextos de enfermedades, incluido el cáncer (Lemmon & Schlessinger, 2010). La entrada describe estos principios de unión como conocimiento de referencia, no como guía clínica.

Evidence & guidelines

El tema se basa en revisiones de señalización celular y biología estructural de dominios de interacción modulares (Pawson & Nash, 2003; Seet et al., 2006; Schlessinger, 2000; Lemmon & Schlessinger, 2010) en lugar de guías clínicas.

History

La visión modular de las proteínas de señalización surgió a finales de los años 80 y 90 con el reconocimiento de que los dominios SH2 y SH3 son módulos de unión transferibles, lo que llevó a un modelo general en el que las redes de señalización se ensamblan a partir de combinaciones de dominios de interacción (Pawson & Nash, 2003).

Key figures

• Tony Pawson
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Ivan Dikic

Seminal works

• pawson-2003
• schlessinger-2000
• seet-2006

Frequently asked questions

¿Qué reconoce un dominio SH2?

Un dominio SH2 se une a motivos peptídicos cortos que contienen una tirosina fosforilada, que es como acopla la señalización a los eventos de fosforilación de tirosina.

¿Por qué se describen los dominios de interacción como modulares?

Cada dominio se pliega y funciona de forma independiente, por lo que puede combinarse con otros dominios en muchas proteínas, lo que permite a las células construir diversas conexiones de señalización a partir de un conjunto limitado de unidades de reconocimiento.