Control de Calidad de Proteínas y Respuesta a Proteínas Desplegadas

El control de calidad de proteínas comprende los sistemas de vigilancia que detectan proteínas mal plegadas y deciden su destino. En el retículo endoplasmático, donde muchas proteínas secretadas y de membrana se pliegan y adquieren enlaces disulfuro, la acumulación de proteínas desplegadas desencadena la respuesta a proteínas desplegadas (UPR), una red de señalización que restaura el equilibrio de plegamiento o, si el estrés persiste, compromete a la célula a la muerte.

Definition

El control de calidad de proteínas del RE es el conjunto de mecanismos que monitorean el plegamiento en el retículo endoplasmático; la respuesta a proteínas desplegadas es la red de señalización de estrés, transducida principalmente a través de IRE1, PERK y ATF6, que ajusta la capacidad de plegamiento, la traducción y la degradación cuando se acumulan proteínas desplegadas.

Scope

Esta entrada cubre el plegamiento y la modificación oxidativa de proteínas en el retículo endoplasmático, el reconocimiento de proteínas mal plegadas, las tres ramas de la UPR y la degradación asociada al RE (ERAD). Es una visión general de referencia de la bioquímica del control de calidad del RE y no es una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo se pliegan y maduran oxidativamente las proteínas en el retículo endoplasmático?
• ¿Cómo detecta la célula una acumulación de proteínas desplegadas?
• ¿Cómo restauran las ramas de la UPR la homeostasis del plegamiento?
• ¿Cómo se reconocen y degradan las proteínas del RE terminalmente mal plegadas?

Key concepts

• Entorno de plegamiento del retículo endoplasmático
• Formación de enlaces disulfuro y proteína disulfuro isomerasa
• Detección por BiP/GRP78
• IRE1 y empalme de XBP1
• PERK y fosforilación de eIF2-alfa
• Procesamiento de ATF6
• Degradación asociada al RE (ERAD)
• Adaptación versus apoptosis

Key theories

Señalización de la UPR de tres ramas

El estrés del RE es transducido por tres sensores, IRE1, PERK y ATF6, que juntos reducen la afluencia de proteínas, expanden la capacidad de plegamiento y mejoran la degradación; la activación sostenida cambia el resultado de la adaptación hacia la apoptosis.

Degradación asociada al RE (ERAD)

Las proteínas del RE mal plegadas son reconocidas, retrotranslocadas al citosol, ubiquitinadas y degradadas por el proteasoma, acoplando el control de calidad del RE al sistema ubiquitina-proteasoma.

Mechanisms

Las proteínas secretoras y de membrana se pliegan en la luz del RE, donde las condiciones oxidantes y enzimas como la proteína disulfuro isomerasa catalizan y reorganizan los enlaces disulfuro, y las chaperonas de lectina asisten al plegamiento de las glicoproteínas. La chaperona BiP/GRP78 se une a las regiones hidrofóbicas expuestas; a medida que se acumulan las proteínas desplegadas, BiP se redistribuye y los tres sensores de la UPR se activan. IRE1 empalma el ARNm de XBP1 para producir un factor de transcripción que expande la capacidad del RE. PERK fosforila eIF2-alfa para atenuar la traducción general mientras favorece selectivamente los mensajes de respuesta al estrés. ATF6 se dirige al Golgi para su activación proteolítica en un factor de transcripción. Juntas, estas ramas reducen la carga proteica, aumentan las chaperonas y las enzimas de plegamiento, y regulan al alza la ERAD, que retrotransloca las proteínas terminalmente mal plegadas para su degradación por ubiquitina-proteasoma. Si el estrés no se resuelve, la señalización promueve la apoptosis.

Clinical relevance

El estrés crónico del RE y la activación de la UPR se estudian en contextos de enfermedades metabólicas, neurodegenerativas y otras, y la vía es un área de investigación traslacional. Esta entrada presenta la biología celular subyacente y no proporciona recomendaciones de diagnóstico o tratamiento.

Evidence & guidelines

El modelo aquí resumido se basa en estudios moleculares y celulares de la señalización del estrés del RE y la ERAD, revisados por Ron y Walter y por Schröder y Kaufman; no se deriva de guías clínicas.

History

La UPR se definió por primera vez en levaduras a través del sensor IRE1, luego se extendió a mamíferos con el descubrimiento de PERK y ATF6 y del empalme regulado de XBP1 a finales de los años 90 y 2000. Paralelamente, la degradación asociada al RE se caracterizó como la ruta por la cual las proteínas del RE mal plegadas son devueltas al citosol para su destrucción proteasomal, integrando el control de calidad del RE con la red de proteostasis más amplia.

Debates

¿Qué determina el cambio de la UPR adaptativa a la muerte celular?

Cómo se integran la duración y la intensidad de cada rama de la UPR para inclinar a una célula de la restauración de la homeostasis hacia la apoptosis es un tema incompletamente resuelto, proponiéndose como un factor el decaimiento diferencial de los productos de IRE1 frente a PERK.

Key figures

• Peter Walter
• David Ron
• Randal J. Kaufman
• Kazutoshi Mori
• Jeffrey L. Brodsky

Seminal works

• ron2007
• walter2011
• schroder2005

Frequently asked questions

¿Qué desencadena la respuesta a proteínas desplegadas?

Una acumulación de proteínas desplegadas o mal plegadas en el retículo endoplasmático es detectada por la chaperona BiP y los sensores IRE1, PERK y ATF6, que activan la señalización para restaurar el equilibrio entre la carga proteica y la capacidad de plegamiento.

¿Cómo se deshace el RE de las proteínas que no puede plegar?

A través de la degradación asociada al RE: las proteínas terminalmente mal plegadas son reconocidas, trasladadas a través de la membrana del RE al citosol, marcadas con ubiquitina y degradadas por el proteasoma.