Chaperonas Moleculares y Plegamiento de Proteínas

Las chaperonas moleculares son proteínas que asisten a otras proteínas para alcanzar y mantener su estructura tridimensional funcional sin formar parte del producto plegado final. Ayudan al plegamiento de cadenas nacientes, previenen y revierten la agregación, y son fundamentales para la capacidad de la célula de mantener su proteoma correctamente plegado.

Definition

Las chaperonas moleculares son proteínas que interactúan con conformaciones no nativas de otras proteínas para promover el plegamiento correcto, prevenir la agregación inapropiada y asistir en el replegamiento, la desegregación o la dirección hacia la degradación, sin permanecer unidas a la proteína madura.

Scope

Esta entrada abarca los principios del plegamiento de proteínas en la célula, las principales familias de chaperonas y cómo utilizan ATP para asistir el plegamiento, así como el papel de las chaperonas en la prevención de la agregación y la clasificación (triage) de proteínas mal plegadas. Es una visión general de referencia de la bioquímica del plegamiento y no proporciona orientación clínica.

Core questions

• ¿Cómo alcanzan las proteínas su plegamiento nativo en el entorno celular abarrotado?
• ¿Cuáles son las principales familias de chaperonas y cómo funcionan?
• ¿Cómo previenen y revierten las chaperonas la agregación?
• ¿Cómo deciden las chaperonas entre dar a una proteína otro intento de plegamiento y destinarla a la degradación?

Key concepts

• Principio de Anfinsen
• Paisaje energético del plegamiento
• Abarrotamiento macromolecular
• Sistema Hsp70 y Hsp40 (DnaK/DnaJ)
• Chaperoninas (GroEL/GroES, TRiC/CCT)
• Sistema Hsp90
• Holdasas y disagregasas
• Agregación de proteínas

Key theories

Hipótesis termodinámica del plegamiento (principio de Anfinsen)

La conformación nativa de una proteína está determinada por su secuencia de aminoácidos, siendo la estructura codificada la que corresponde al mínimo termodinámico bajo condiciones fisiológicas; las chaperonas no especifican esta estructura, sino que aceleran el plegamiento y suprimen las vías de agregación competitivas.

Plegamiento asistido por chaperonas y clasificación (triage)

Los sistemas de chaperonas dependientes de ATP se unen a regiones hidrofóbicas expuestas de proteínas no nativas a través de ciclos iterativos, dando a los sustratos repetidos intentos de plegamiento y, cuando el plegamiento falla, dirigiéndolos hacia el secuestro o la degradación.

Mechanisms

El plegamiento es impulsado por la secuencia de aminoácidos hacia un estado nativo de baja energía, pero en el citosol abarrotado, los intermediarios parcialmente plegados exponen superficies hidrofóbicas que corren el riesgo de agregación. Las chaperonas reconocen estas superficies. El sistema Hsp70, con las cochaperonas Hsp40 y los factores de intercambio de nucleótidos, se une y libera segmentos hidrofóbicos cortos en ciclos regulados por ATP, manteniendo las cadenas en estados competentes para el plegamiento. Las chaperoninas, como GroEL/GroES bacteriana y TRiC/CCT eucariota, encierran los sustratos en una cámara donde el plegamiento procede protegido de la agregación. El sistema Hsp90 madura proteínas cliente específicas. Las disagregasas y las proteínas de choque térmico pequeñas ayudan a revertir o secuestrar los agregados. Cuando el plegamiento falla repetidamente, las chaperonas cooperan con los sistemas de degradación y pueden dirigir los sustratos a compartimentos específicos de control de calidad.

Clinical relevance

La capacidad de las chaperonas y la agregación de proteínas se estudian en el contexto de enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades por plegamiento incorrecto de proteínas, así como en la respuesta al estrés celular, y las estrategias de modulación de chaperonas son un área de investigación. Esta entrada transmite la bioquímica subyacente y no constituye una base para el diagnóstico o el tratamiento.

Evidence & guidelines

La comprensión aquí se basa en estudios estructurales y bioquímicos de los sistemas de chaperonas y en análisis in vivo del plegamiento, resumidos en revisiones como las de Hartl y colaboradores; no se deriva de guías clínicas.

History

La idea de que la secuencia determina la estructura surgió de los experimentos de replegamiento de ribonucleasa de Anfinsen a mediados del siglo XX. El término chaperona molecular y el reconocimiento de que el plegamiento asistido está muy extendido surgieron en la década de 1980, con las proteínas de choque térmico como prototipos. Los estudios estructurales y funcionales de GroEL/GroES y los sistemas Hsp70 y Hsp90 en las décadas de 1990 y 2000 establecieron el panorama mecanicista aquí resumido.

Debates

¿Las chaperoninas proporcionan principalmente una jaula pasiva o remodelan activamente el plegamiento?

Se ha debatido si la encapsulación por chaperoninas simplemente previene la agregación (una jaula de Anfinsen) o si remodela activamente el paisaje de plegamiento del sustrato, citándose evidencia tanto para contribuciones pasivas como activas.

Key figures

• F. Ulrich Hartl
• Arthur L. Horwich
• Christian B. Anfinsen
• Judith Frydman
• Helen Saibil

Seminal works

• hartl2002
• hartl2011
• balchin2016

Frequently asked questions

¿Añaden las chaperonas información de plegamiento a una proteína?

No. La estructura nativa está codificada por la secuencia de aminoácidos (principio de Anfinsen). Las chaperonas no especifican el plegamiento; previenen la agregación y proporcionan un entorno favorable para que el plegamiento pueda proceder eficientemente.

¿Por qué muchas chaperonas son también proteínas de choque térmico?

Estrés como el calor aumentan el desplegamiento y la agregación de proteínas, por lo que las células inducen chaperonas como parte de la respuesta al choque térmico para restaurar la capacidad de plegamiento. Muchas chaperonas constitutivas comparten este papel inducible por estrés.