Autofagia y degradación selectiva de proteínas
La autofagia es la vía de degradación lisosomal que entrega material citoplasmático, incluyendo proteínas, agregados y orgánulos, al lisosoma para su descomposición y reciclaje. Aunque alguna vez se consideró una respuesta masiva y no selectiva a la inanición, ahora se entiende que incluye rutas selectivas que reconocen cargas específicas, complementando al proteasoma en el mantenimiento de la proteostasis.
Definition
La autofagia es el proceso por el cual un autofagosoma de doble membrana engulle la carga citoplasmática y se fusiona con el lisosoma para su degradación; la autofagia selectiva utiliza receptores de carga para dirigir sustratos específicos, como agregados de proteínas ubiquitinadas u orgánulos dañados, para esta degradación.
Scope
Esta entrada cubre la maquinaria central de la macroautofagia, su regulación por la señalización de nutrientes y estrés, y los mecanismos de receptores de carga que hacen que la autofagia sea selectiva para los agregados ubiquitinados y los orgánulos dañados. Es una visión general de referencia de la bioquímica de la autofagia y no proporciona orientación clínica.
Core questions
- ¿Cómo forma la célula un autofagosoma y entrega la carga al lisosoma?
- ¿Cómo se regula la autofagia por las señales de nutrientes y estrés?
- ¿Cómo logra la autofagia la selectividad para una carga particular?
- ¿Cómo se dividen la autofagia y el proteasoma la responsabilidad del recambio proteico?
Key concepts
- Macroautofagia
- Fusión de autofagosoma y lisosoma
- Proteínas Atg y lipidación de LC3
- Regulación por mTOR y AMPK
- Receptores de carga (p62/SQSTM1)
- Selectividad dependiente de ubiquitina
- Agregafagia y mitofagia
- Complementariedad con el proteasoma
Key theories
- Formación de autofagosomas mediada por Atg
- Un conjunto conservado de proteínas relacionadas con la autofagia (Atg), incluyendo sistemas de conjugación similares a la ubiquitina que lipidan LC3/Atg8, nuclean y expanden la membrana de aislamiento en un autofagosoma que engulle la carga.
- Autofagia selectiva mediada por receptores
- Los receptores de carga como p62/SQSTM1 unen sustratos ubiquitinados a la LC3 unida a la membrana, permitiendo que la autofagia reconozca y degrade selectivamente agregados y orgánulos dañados en lugar de actuar solo de forma masiva.
Mechanisms
En la macroautofagia, integradores de señalización como mTOR y AMPK detectan el estado de nutrientes y energía y controlan la iniciación. Tras la inducción, un conjunto conservado de proteínas Atg nuclea una membrana de aislamiento (fagóforo); dos sistemas de conjugación similares a la ubiquitina impulsan su expansión, incluyendo la lipidación de LC3/Atg8 en la membrana. La membrana se alarga y se cierra alrededor de la carga citoplasmática para formar un autofagosoma de doble membrana, que se fusiona con el lisosoma para que las hidrolasas degraden el contenido para su reciclaje. La selectividad surge de los receptores de carga que se unen simultáneamente a la ubiquitina en el sustrato y a la LC3 lipidada en el autofagosoma en formación, permitiendo la eliminación dirigida de agregados ubiquitinados (agregafagia) y orgánulos dañados como las mitocondrias (mitofagia). Esto convierte a la autofagia en un socio del sistema ubiquitina-proteasoma, manejando sustratos, como grandes agregados, que el proteasoma no puede procesar.
Clinical relevance
La autofagia se estudia en relación con la neurodegeneración, el cáncer, las infecciones y el envejecimiento, y su modulación es un área de investigación. Esta entrada presenta la biología celular como conocimiento de fondo y no ofrece recomendaciones de diagnóstico o tratamiento.
Evidence & guidelines
El panorama mecanicista se basa en estudios genéticos y de biología celular de la maquinaria Atg, reconocidos con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2016 a Yoshinori Ohsumi, y en estudios de receptores de autofagia selectiva; no se deriva de guías clínicas.
History
La autodigestión lisosomal fue nombrada autofagia en la década de 1960, pero la maquinaria molecular permaneció oscura hasta que los cribados genéticos en levaduras en la década de 1990 identificaron los genes Atg, trabajo por el cual Ohsumi recibió el Premio Nobel de 2016. Luego se caracterizaron sus homólogos mamíferos, el sistema de lipidación de LC3 y los receptores de carga que confieren selectividad, transformando la autofagia de una respuesta masiva a la inanición en un componente regulado y parcialmente selectivo de la red de proteostasis.
Debates
- ¿Cuán no selectiva es la autofagia masiva?
- El grado en que la autofagia bajo diferentes condiciones degrada el citoplasma al azar frente a través de la selectividad guiada por receptores continúa siendo refinado a medida que se identifican más receptores de carga y vías selectivas.
Key figures
- Yoshinori Ohsumi
- Noboru Mizushima
- Daniel J. Klionsky
- Beth Levine
- Ivan Dikic
Related topics
Seminal works
- mizushima2011
- levine2008
- mizushima2011atg
Frequently asked questions
- ¿Es la autofagia selectiva o no selectiva?
- Ambas. La autofagia puede degradar el citoplasma de forma masiva, por ejemplo durante la inanición, pero las formas selectivas utilizan receptores de carga para dirigirse a sustratos específicos como agregados ubiquitinados u orgánulos dañados.
- ¿Cómo complementa la autofagia al proteasoma?
- El proteasoma degrada proteínas individuales marcadas con ubiquitina, mientras que la autofagia puede eliminar estructuras más grandes, como agregados de proteínas y orgánulos completos, que el proteasoma no puede procesar. Juntos cubren el rango del recambio de proteínas y orgánulos.